真实世界研究：弥合临床实践指南与临床决策之间的距离

施秀青，阎思宇，黄 桥，李绪辉，王永博，马文昊，商洪才，靳英辉

1烟台毓璜顶医院肿瘤内科，山东烟台 264000 2武汉大学中南医院循证与转化医学中心 武汉大学循证与转化医学中心，武汉 430071 3武汉大学中南医院，武汉 430071 4北京中医药大学东直门医院 中医内科学教育部和北京市重点实验室，北京 100700

临床实践指南(下文简称“指南”)是针对患者特定的临床问题，基于系统评价形成的证据，并对各种备选干预方式进行全面利弊平衡分析后提出的最优指导意见[1]。指南旨在以具有权威性和实践意义的临床意见指导医疗实践，对临床诊疗发挥重要指导性作用。指南使临床决策有据可依，有章可循。然而，当前部分指南未被广泛认可，实施亦遇到困难，原因之一是指南制订过程仍存在不完善之处，如指南的推荐意见往往过分依赖随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，导致其结果的外部有效性受限，进而限制其在临床实践的推广。

根据美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)在《FDA真实世界证据计划框架》[2]中的定义，真实世界数据(real-world data，RWD)是指与患者健康状况和/或从各种来源例行收集的医疗保健服务有关的数据；真实世界证据(real-world evidence，RWE)是指通过分析RWD得出的有关医疗产品的使用和潜在益处或风险的临床证据，而不考虑研究设计类型[3]；真实世界研究(real-world study，RWS)则是基于RWD开展的研究[2，4-6]。目前，RWS日益成为医疗卫生决策、药物监管部门、医药企业等关注的焦点。同时，随着电子化信息系统的不断发展，获取RWD更加便捷，临床开展RWS日益增多，其作用不容忽视。

自2016年12月以来，美国FDA先后发布了《21世纪治愈法案》[7]《真实世界证据计划框架》[2]《使用真实世界数据和真实世界证据向FDA提交文件用于药物和生物制品审批的行业指南》[8]等文件，不仅肯定了RWE的重要作用，同时促进了其在临床决策中的应用。我国国家药品监督管理局也于2020年先后发布了《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则(试行)》[6]、《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则(试行)》[9]，对RWS及其支持药物监管决策的内容作出了说明，RWS逐渐受到重视。上述相关政策的发布对以指导临床决策为目的的指南产生了冲击。指南制订的重要依据之一是传统RCT，而 RWS相较于传统RCT具有较高的外部有效性等优势[10]，可作为传统RCT结果的有效补充[11]。因此，指南制订过程中是否可引入RWS、RWE作为临床决策依据，是一个值得探讨的问题。本文将阐述应用RWS促进指南制订和实施，通过RWS弥合指南与临床决策之间的距离，助力指南的临床转化。

1 指南与临床决策之间的距离

1.1 指南依从性现状

目前治疗性指南推荐意见的制订主要依据传统RCT及其整合结果，理想的情况是医生遵循指南推荐意见制订治疗决策。然而，在过去20年中，医生对于指南的遵守程度仍处于较低至中等水平[12]，临床上医生不依从指南进行治疗的情况比较常见。针对一项非肌层浸润性膀胱癌指南依从性的研究显示，虽然国际主流指南如欧洲泌尿外科学会(European Association of Urology，EAU)及美国泌尿外科学会(American Urological Association，AUA)指南推荐，非肌层浸润性膀胱癌中低危患者应行术后即刻膀胱灌注化疗，中危患者应行术后膀胱内诱导及维持灌注[13-14]，但实际上仅53.0%的中低危患者接受了即刻膀胱灌注治疗；对于中危患者，仅37.1%接受了膀胱灌注卡介苗或化疗药物[15]。总体而言，对于非肌层浸润性膀胱癌患者，指南的依从性仍较低[15-16]。Posen等[17]调查显示，因高血压急症就诊的急诊患者中，依据指南开展降压治疗且将血压控制在目标范围内的患者不足1%[17]。

1.2 影响指南依从性的因素

早在1999年，JAMA即发文探讨影响指南实施的因素，研究结果显示，医生不遵循指南的原因主要分为三大类：(1)知识方面，医生对指南缺乏认识或不熟悉，或对指南的某些内容不能认同。(2)态度方面，医生认为自己无法完成指南的任务、准则或建议，或由于以前做法的惯性使然。(3)外部障碍，包括与指南相关的障碍，如指南不方便使用或难以使用；与患者相关的障碍，如患者的抵触情绪或认为不需要指南的建议；与环境相关的障碍，如工作人员或帮助支持不足、实践成本增加、责任增加等因素[18]。此外，国内一项横断面研究显示，实施指南最常见的障碍是缺乏相关教育和培训、指南推荐意见措辞太笼统不足以解决复杂的临床问题，或推荐意见的范围太广，处理类似主题的不同指南之间缺乏一致性，缺乏来自中国样本的证据等[19]。

可以看出，医务人员对指南某些内容无法认同，或认为自己无法完成指南的任务、准则或建议，是其无法遵循指南的一个重要原因。这在很大程度上与指南缺乏外部有效性相关，而指南纳入研究的入组人群不能代表实际的患病人群是其重要原因之一[20]。

在指南制订过程中，传统RCT仍处于证据等级的顶端[21]，是评估疗效的黄金标准，其研究通常是在理想和受控的环境下开展。传统RCT通过严格筛选入组人群、随机对照方法，最大限度控制偏倚，患者依从性大于90%，最终获得相对客观真实的结论，并尽量减少可能影响主要结果的混杂因素[11]，具有良好的内部真实性。但由于入组患者经过精心筛选，导致很多情况复杂或患有多种合并症或并发症的患者被排除在外，最终导致疾病人群中较高比例的患者被排除在试验之外，入组患者的风险状况低于真实世界的人群。如哮喘和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmoriary disease，COPD)的RCT通常根据年龄范围、吸烟状况、依从性不足、吸入器技术不佳及患有其他合并症而排除患者，导致两种疾病的RCT分别有高达95%和90%的患者人群被排除[22]。根据相关研究分析，在经皮冠状动脉介入治疗及冠状动脉旁路移植术的相关临床研究中，除医学、血管成形术或外科研究(Medicine，Angioplasty，or Surgery Study，MASS)入组的患者占筛选入组患者的比例高达69%[23]，大部分传统RCT最终纳入的患者仅占最初筛选入组患者的2%～12%[24]。当然并非所有RCT的筛选与入组患者比例均如此悬殊，问题在于一项RCT中若大多数患者经筛选后被排除在外，则研究结果和结论仅对符合RCT纳入及排除标准的患者有效。然而，RCT证据却常被扩展应用至被排除在研究之外的患者人群[25]。

因此，传统RCT样本并不能广泛代表真实世界的患者[26]，基于这些RCT的指南建议往往在试验疗效与现实效果之间存在差距，明显削弱了指南对这些患者临床决策制订的适用性和指导作用，也影响了医生对指南的依从性[27-28]。

2 RWS弥补指南与临床决策之间的距离

2.1 RWS可增强指南的外部有效性

基于传统RCT得出的临床研究证据，仅给出了干预措施在理想状态下的内部真实性结果，面对复杂多变的临床诊疗环境，临床医师应充分评估患者的自身情况，选择恰当的治疗措施进行个体化治疗，并验证干预措施的实际效果[29]。RWS可提供药物在临床实践中的有效性信息，对传统RCT的药物疗效相关证据进行补充[30]。此时，RWS的价值得以体现，其基于真实世界患者，包含未被传统RCT纳入人群的药物疗效、具体诊疗及结局，对真实诊疗环境中的临床数据进行分析，验证干预措施的外部真实性，为临床决策提供更符合临床实际的参考。随着越来越多的RWS成果发表，丰富、完善了传统RCT的研究结果，为临床决策提供了更有力的证据支持(表1)。

表1 RWS弥补传统RCT不足、提供临床决策支持的实例

2.2 RWE可为无据可依的临床问题提供决策支持

由于传统RCT的开展受多种条件限制，并非所有临床问题均可通过传统RCT得以解决，始终存在部分临床问题的治疗决策缺乏高质量研究支持。如特殊人群一般不被纳入传统RCT中，某些临床干预在该人群中的有效性和安全性则无据可依，如罕见病患者，一般无法进行相关RCT，难以大范围开展其用药疗效和安全性评估，而RWE可作为特殊人群临床问题的证据来源。再如很多儿科药物，以儿童为受试者开展传统RCT较成人面临更多挑战，导致儿科临床试验开展困难，RWS为儿童药物的审批提供了新思路。上述问题可充分借助RWD及RWE，实现循证决策。

2.3 RWE可为指南制订提供本土化证据

不同区域的临床决策可能受不同区域的人群特点、医疗政策、资源等区域性因素的影响，使得通用指南缺乏地域针对性，迫切要求本土化指南和证据。而在精准医学和个体化治疗领域，指南的区域性限制可能更为明显。RWS因其数据获取的便捷性及真实性，可反映不同区域、不同环境下患者的治疗规律，为指南的制订提供本土化证据支持。国际指南多依赖基于欧美人群开展的传统RCT获取的证据，种族、疾病特点、医疗环境及医保政策等差异性导致直接使用国际指南面临障碍。常见的地区差异还包括发病率、临床问题优先级、诊断标准、药物剂量和治疗方案、不良反应、价值观和偏好等[38]。如美国和欧洲的指南推荐100 mg/2 h重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA)治疗急性肺血栓栓塞症[39-40]。然而，来自中国的高质量证据显示，低剂量(50 mg/2 h)rt-PA方案同样有效，且可能更加安全[41]。面对存在的区域化差异，对于不适合开展传统RCT研究的临床问题，开展基于国内人群及医疗环境的RWS，形成可靠的RWE，可为本土化推荐意见的制订提供决策支持。

2.4 RWE可为指南制订提供成本效益证据

指南生成推荐意见时，除证据质量外，还需考虑推荐意见的可接受性、可行性、公平性、资源利用、患者的价值观和意愿、利弊平衡等。现有指南多以单纯“成本”(如与治疗有关的经济负担、随访管理中可能的成本消耗)考量潜在的资源问题，而对卫生投入与健康结果进行比较的研究，使有限的卫生资源得到合理配置和有效利用的经济学证据则较少。究其原因，现有临床试验往往只关注临床疗效，不考虑资源消耗问题，很少进行经济学评估。对真实世界医疗大数据的分析可为各种疾病患者及其临床用药情况进行全面评估，以找出问题、总结规律并指导临床合理用药，不仅可避免资源浪费，同时也可分析治疗花费在不同人群中的差异，精准定位费用结构，从而寻找节约单病种诊疗费用的方法。

2.5 RWS可在其他方面提供证据补充

RWS的应用范围广泛，在药物审批前、审批中及审批后均有用武之地，可作为历史对照，形成药物比较的对照组，补充和扩大药物适应证、药物加速审批、药物安全性评估及药物上市后研究等，甚至可为标签外用药的申请提供支持[42]。首先，以上市后的药物研究为例，在医疗产品评价与监管方面，针对上市后药物或已存在的诊疗策略进行效果及安全性评价、成本效益分析时，不宜开展大型RCT研究，而RWS可帮助研究者在较短时间内使用较少的研究经费，获得该治疗措施在较大范围人群中应用效果的评价证据[43]，为临床研究提供证据补充。如儿童注意缺陷/多动障碍的传统RCT研究无法明确比较哌甲酯与阿莫西汀的副作用，意大利一项研究应用此类患者的登记数据库，对两种药物的副作用进行监测，证实在真实世界环境下，哌甲酯治疗儿童注意缺陷/多动障碍的安全性优于阿莫西汀[44]。其次，RWS对于疾病管理研究亦有较大价值，如确立疾病在特定人群中的发生、发展和转归过程，了解疾病负担，探索疾病发生的原因，评价新筛查方法的价值，建立疾病预后管理策略，研究治疗依从性和现实世界的实践模式等[45]。明确上述问题，对临床决策同样具有价值，为真实世界临床决策甚至指南制订提供有益补充[19]。

2.6 RWS可监测指南的实施情况

RWS还可为指南的质量和实施情况提供反馈，而很少有指南在实施前被严格评估其疗效和安全性[27]。指南可以改变医疗实践，并在许多方面对医疗决策和患者转归产生影响。但其在实施之前或之后通常未经测试，可能导致误用或过度使用医疗服务，从而导致不良影响或伤害。如美国胸科医师学会指南与欧洲心脏病学会指南对心房颤动患者抗凝治疗的建议存在冲突。一项应用国家心房颤动登记数据库的研究针对遵循欧洲心脏病学会指南建议[46]与美国胸科医师学会指南建议的治疗进行比较，在同等疗效下前者比后者的出血率高2倍[47]。此外，制订者在制订指南时，不可避免地受价值判断、知识、专业或经济利益冲突的影响[48]，且难以察觉自身的认知偏见，有可能导致误用或过度使用医疗服务的建议[49]。RWS可通过对指南实施后的有效性和安全性分析，对指南进行监督[50]。由此指南制订者处于一个持续反馈的循环中，便于了解各指南建议对真实世界实践的影响[27]，从而依据现实情况对指南作出修订。

2.7 RWD可弥补传统指南制订的证据不足

当今医学发展日新月异，新的治疗方法和技术层出不穷，导致指南更新的周期时效性不足。如新型冠状病毒肺炎大流行期间，病毒不断发生变异，治疗方法快速更新，指南的更新速度难以应对临床诊疗需求，促使人们认识到RWD的优势。整合良好的RWD是动态更新的，有助于加快获得新的、有效的治疗方法和技术，弥合认知与实践之间的差距。将RWD纳入评估过程，医疗和护理卫生保健人员能够方便获取和使用最新信息以支持医疗决策。当无指南可遵循时，可考虑使用RWD更新治疗建议，将RWE与循证实践联系起来，推动治疗建议从单一的“静态”时间点转向更为动态灵活的指导意见。同时，应用RWD解决不确定的临床问题，亦可帮助患者获得新的治疗机会。如有必要，甚至可考虑常规使用RWD，为诊疗工作提供参考信息。在此意义上，指南推荐意见的证据依据可来源于RWE；指南之外的日常诊疗也可通过RWD获取最新信息，并验证新的诊疗措施的临床疗效。应用RWD进行数据分析，可为临床工作提供信息支持，亦有助于临床医务人员站在预测和快速评估新技术和新兴技术的最前沿，而不仅仅囿于指南的内容[51]。

3 将RWE纳入指南证据来源的潜在问题

需注意的是，将RWE纳入指南也存在一定问题。质量和来源不确定的大型数据集、可供非专业人员使用的简便分析工具以及缺乏足够方法学知识的研究人员的共同作用，可能导致构思不良的研究和分析设计，从而产生不正确或不可靠的研究结论[10]。此外，RWD质量是生成高质量RWS和RWE的基础，而我国的RWD通过电子健康记录获取，质量仍需进一步提高，对RWS的数据治理亦缺乏成熟体系。除数据质量要求外，RWS设计本身亦存在固有缺陷，如选择性偏倚、混杂偏倚及潜在的未知偏倚不可控等，需对RWE的有效性持谨慎态度。

尽管RWS可观察大量接受过治疗的患者，但由于固有的潜在偏倚，在治疗无效或仅中等疗效时(如相对危险度≤2.0时)，大型观察性研究数据往往不可信。此时，大型观察性研究可能错误地报告治疗与结果之间的关系，尽管这种关系具有显著统计学意义，但并非因果关系，可能漏掉具有足够临床价值的结果。事实上，若需证实治疗中等有效或中等有害，只有足够样本量的传统RCT才能给出可靠的证据，以指导患者治疗[52]。

事实上，仅依靠观察性研究，存在安全性和有效性评估不足的风险。目前，尚无任何一种统计学方法可以肯定地排除观察性研究中的所有混杂[52]。研究发现，同一治疗的观察性研究与传统RCT研究结果经常不一致。研究人员对丹麦整个人口数据库进行分析发现，即使对已知的潜在混杂因素进行统计调整，服用他汀类药物数年的患者较未服用者的癌症死亡风险下降15%[53]。而另一项RWS也发现，服用他汀类药物可使结肠癌的发病率下降50%[54]。但是，对多项总样本量超过10 000人的传统RCT进行Meta分析发现，在平均服用他汀类药物5年的患者中，他汀类药物与癌症的发病和死亡风险均无相关性[54]。维生素E被认为可预防冠心病[55-56]，但其效果却无法在大型传统RCT中重现[57]。当然，也存在与之相反的情况，在丹麦的一项研究中，服用过他汀类药物的患者心血管病的死亡率较未服用者高约20%[54]。

RWS对研究方法和试验设计亦有要求。RWS与传统RCT的区别不在于是否存在计划干预或使用随机化，实际上RWS与有计划干预和随机化概念是完全兼容的[10]。如实效性随机对照研究(pragmatic randomised controlled trial，pRCT)为一种非常好的RWS方法，其在真实世界的干预性研究中，进行随机分组后给予各组符合临床实际情况的不同干预，除此之外不采取其他限制措施[58]。这种做法将传统RCT减少偏倚的随机化设计与RWS中更贴近临床实践的研究环境相结合，既保证了内部效度，又显著提升了研究结果的外部效度[59]。pRCT的数据为主动性数据，由于具有严格的设计和预先安排，在数据质量、变量范围、因果论证强度方面均具有优势[45]，能够尽可能控制错分偏倚、回忆偏倚等，且可形成完整随访，获得患者远期结局，数据质量高，证据说服力强，并可使成本和资源利用达到最优[60-62]。

总体而言，pRCT关注的是医疗干预措施在实际临床环境下的结果，研究对象也尽可能与真实医疗环境中使用相应干预措施的群体相近，纳入标准较宽泛、排除标准较少，允许不同研究对象间存在临床异质性，能够准确反映临床实践中患者的疾病严重程度、合并症、年龄、依从性、合并用药等系列特征[62]，也能够更好地反映真实世界的诊疗规律，是比较理想的RWS方式。

在RWS设计方面，无基线随机化时可考虑引入倾向性评分匹配，以最大限度减少混杂因素，有效平衡不同治疗组间的患者特征[30]。在数据方面，必须足够透明，以保证RWD的分析具有可复制性，以便其他研究小组能够通过分析数据对研究设计、内容和结果进行判断，并评估其严谨性和科学价值[42]。对于RWS，需审视两项关键内容以提高证据可信度，一是证据生成的环境，包括数据源定义的总体以及用于收集和整理该总体数据的具体方法；二是进行监测或研究的方法学方法。尽管RWE已用于少数新药的审批，但将其纳入药物治疗适应证的开发和评估，目前仍需谨慎[10]。

关于处理RWS与传统RCT证据结论不一致的问题，国外学者提出三个层级的观点，也可作为指南制订时是否考虑纳入RWE的参考。第一层级：传统RCT证据已确证效力，已通过随机化，具有高度的内部验证情况，RWE可视为对其进行外部验证，以评估其外推的实际效果和实际获益人群，实现效力至效果的转化。第二层级：传统RCT具有一些效力，但尚不够强或根本无法开展，RWE可视为一种补充，绝非替代，但仍需慎重对待；当完全缺乏传统RCT时，绝不可仅依据RWE确证有效性。第三层级：传统RCT证据已确定无效力，RWE却显示有效果，需对RWE的结果进行质疑[63]。

4 将RWE纳入指南证据的展望

未来指南基于高质量RWS和RWE作出推荐成为一种可能。事实上，对于在指南中纳入RWS或RWE的想法，早在2009年即有国内学者提出[64]。Steels等[50]对参与创建英国国家和/或地方初级保健的抗菌素处方指南制订者进行访谈，咨询指南制订过程中是否可采用除传统RCT和系统评价之外的其他类型证据。部分专家认为，指南制订过程中审查的研究均为系统评价和传统RCT，很难推广至英国人群；且在指南制订过程中，采用其他研究方法为最佳抗生素处方行为提供证据的研究均被排除在外，如定性研究和观察性研究。大部分专家认为，鉴于目前解决抗生素耐药的紧迫性，其他类型的研究(如定性研究)可提供关于处方行为的有用见解，可在制订指南时考虑。研究人员普遍认为，可纳入观察性研究数据以增强推荐意见制订的合理性，同时也为监测指南应用提供了潜在解决方案，并可改善初级保健中指南的实施[65]，提示RWS和RWE作为一线医生和患者的集体经验，可纳入指南的制订。

简而言之，RWS、RWE可为传统RCT的外部有效性提供补充，同时为指南的实施情况提供反馈，进而促进指南的优化，为指南质量的提升助力，有助于弥合指南与临床决策之间的距离(图1)。

图1 临床实践指南、真实世界研究、临床决策之间的相互关系图

传统RCT和RWS之间并非泾渭分明的二元关系，更非对立关系，在某种程度上，RWS是传统RCT的良好补充。当传统RCT的设计变得越来越务实，入组人群越来越符合大部分真实患者特征时，其逐渐接近RWS；反之，当RWS的设计变得越来越考虑内部有效性，入组人群变得非常严格时，其与传统RCT的距离也逐渐缩短[30]。二者之间的距离并非绝对或不可跨越，反而因各自设计和实际实施情况不同而灵活可变，这也为RWS、RWE纳入指南提供了可能性。

5 小结

目前，基于传统RCT的系统评价是指南制订的重要依据。随着我国RWD和RWS的发展，将会有更多的RWE产生。传统RCT的外部有效性受限，医生无法依从指南的种种原因均导致指南与临床决策之间存在距离。临床决策过程中产生的问题促使高质量RWS不断产生，而高质量的RWS和RWE不仅可弥补传统RCT的外部有效性不足问题，为无据可依的临床问题提供决策支持，为指南制订提供本土化证据、成本效益证据、上市后证据及疾病管理等证据补充，且可监测指南的实施，为完善指南和指导临床决策提供有益参考，最终弥合指南至临床诊疗决策之间的距离。因此，在一定条件下，可考虑将高质量的RWS和RWE纳入指南证据之中，为优化指南提供服务。

作者贡献：施秀青负责起草及撰写论文；阎思宇负责确定论文大纲并修订论文；黄桥负责提供修改意见并制作图片；李绪辉、王永博负责提供修改意见；马文昊负责提供写作素材；商洪才负责提出观点并统筹论文；靳英辉负责提出观点并统筹、修订论文。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突