阿帕他胺相关严重皮肤不良反应病例分析Δ

刘 芳,成 华,陈 静,刘宪军

(首都医科大学附属北京潞河医院药学部,北京 101149)

前列腺癌是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤,发病率随年龄增加而升高。在世界范围内,男性前列腺癌发病率居恶性肿瘤的第2位,病死率居第5位[1]。前列腺癌的疾病进程与雄激素信号通路密切相关,因此,雄激素剥夺治疗是前列腺癌的标准治疗方法之一。阿帕他胺是一种新型选择性雄激素受体(AR)抑制剂,其作用机制包括阻断雄激素与AR的结合,阻断雄激素-AR复合物进入细胞核,阻断AR复合物与DNA的结合从而阻断相关信号通路的表达,最终达到抑制AR信号通路活化的目的,从而有效延缓前列腺癌的疾病进展。阿帕他胺于2018年2月在美国获批上市;2019年9月获得我国国家药品监督管理局加速批准上市,用于转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌的成年患者及有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌成年患者。

严重皮肤不良反应是一组由免疫介导的异质性药疹,虽然罕见,但可能致死,主要包括急性泛发性发疹性脓疱病(acute generalised exanthematous pustulosis,AGEP)、史-约综合征、中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis,TEN)以及嗜酸性粒细胞增多及全身症状型药疹(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms,DRESS)等。在2项随机、安慰剂对照临床研究(SPARTAN研究[2]和TITAN研究[3])中,接受阿帕他胺治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者中,分别有26%和8%报告了皮疹不良反应,其中分别有6%和0.5%的患者报告了3级皮疹(定义为覆盖>30%体表面积)。2020年5月,日本厚生劳动省及药品和医疗器械管理局根据收集到的药物相关不良反应,警示阿帕他胺相关TEN[4]。暂未有真实世界中阿帕他胺相关严重皮肤不良反应的病例分析,本研究通过对文献报道进行回顾性分析,为阿帕他胺临床合理应用以及出现严重皮肤不良反应的处理提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

以“apalutamide”“erleada”和“severe cutaneous adverse reactions”“DRESS”“Stevens-Johnson syndrome”“toxic epidermal necrolysis”为检索词,检索PubMed、Embase等外文数据库;以“阿帕他胺”“阿帕鲁胺”和“严重皮肤不良反应”为检索词,检索万方数据库、中国知网等中文数据库。检索时限为建库至2022年8月,收集使用阿帕他胺后发生严重皮肤不良反应的病例报道。纳入标准:明确严重皮肤不良反应的发生与阿帕他胺相关,并符合我国《药品不良反应报告和监测管理办法》中关联性评价标准;患者基本信息、药物使用情况、严重皮肤不良反应的临床表现等资料相对完整。排除标准:重复发表的文献;无法判断药物与不良反应关联性的文献;动物实验。

1.2 方法

由2名研究者按照纳入与排除标准独立进行文献阅读和筛选,提取患者性别、年龄、原发疾病、药物使用情况、严重皮肤不良反应的临床表现、干预措施和患者转归等相关信息,遇到分歧时,请示高年资药师商议。使用诺氏评估量表(Naranjo’s)评价药物与不良反应的相关性。对收集到的资料进行描述性统计分析。

2 结果

2.1 文献病例汇总情况

共收集到符合纳入标准的文献12篇[5-16],涉及14例使用阿帕他胺的患者,均为严重皮肤不良反应,主要临床资料汇总见表1。

2.2 患者基本信息

本研究共纳入14例患者(见表1),均为转移性前列腺癌患者,年龄66～91岁,其中10例来自日本。合并疾病方面有记录的病例均为慢性病,其中病例2合并免疫相关疾病,联合用药多为慢性病用药,疗程比较久,在病例报道中已经分析联合用药引起严重皮肤不良反应的可能性,均认为阿帕他胺是引起严重皮肤不良反应最可能的药物。

2.3 不良反应发生时间及表现

患着发生严重皮肤不良反应的时间为用药后10 d至2.5个月,中位时间为20.6 d。临床表现多为发热和全身弥漫红斑,Nikolsky征阳性的有4例,13例患者进行皮肤活检(具体结果见表1)。

2.4 临床处理、预后及转归

14例患者中有7例TEN患者,入院治疗后,判断致敏药物并停用,除给予抗过敏、糖皮质激素冲击和支持治疗外,还有6例给予IVIG、5例进行血浆置换、1例给予免疫调节剂联合依那西普治疗;最终治愈2例,死亡5例。DRESS和AGEP各1例患者,停用药物后采用糖皮质激素冲击疗法,最终好转。1例角化棘皮瘤的患者,最终手术进行肿物切除。其余患者停药后外用糖皮质激素和(或)口服抗组胺药对症治疗,均好转。

2.5 不良反应关联性评价结果

采用Naranjo’s评分对14例个案报道中不良反应的严重程度及与致敏药物的相关性进行评价,其中13例评价结果均为“很可能”,1例为“肯定”,见表1。

3 讨论

3.1 阿帕他胺相关严重皮肤不良反应的影响因素和临床特点

本研究纳入的14例患者使用阿帕他胺治疗的原发病均为转移性前列腺癌,年龄66～91岁。一项基于美国不良事件报告系统数据库的阿帕他胺不良事件分析研究结果显示,自2018年获得美国食品药品监督管理局批准以来,阿帕他胺相关不良事件记录呈逐年增长趋势,且主要发生于年龄>65岁的老年男性患者(占51.65%)[17]。合并疾病方面,病例2合并干燥综合征,干燥综合征患者的药物过敏率高于健康人,自身免疫因素可能促进严重皮肤不良反应的发展[18]。本研究中,大部分患者有联合用药,但是病例报道中排除了联合用药相关严重皮肤不良反应的可能。提示临床对于高龄患者,尤其是合并免疫系统疾病的患者,应关注阿帕他胺相关不良反应。体重方面,本研究中仅1例患者记录体重为52 kg,其余患者均未记录。一项研究结果显示,以患者平均体重(63.80 kg)为临界值时,Kaplan Meier分析显示,体重为63.8 kg的患者发生皮肤不良事件的风险显著增加(P=0.003,log-rank检验),较低的体重是阿帕他胺相关皮肤不良事件的一个显著危险因素[19]。阿帕他胺使用剂量方面,13例患者使用240 mg、1日1次的剂量,其中1例患者使用240 mg、1日1次的剂量10 d出现皮疹,后减量至180 mg、1日1次,随后皮疹扩大伴发热、咽喉痛和严重的灼痛,最终诊断为阿帕他胺相关严重皮肤不良反应。根据《阿帕他胺皮肤不良事件处理专家指导意见》[20],目前报道的阿帕他胺所致皮肤不良反应中,斑丘疹、荨麻疹、轻型多形红斑均为非重症,对于该类不良反应可不停药,以对症治疗为主,可外用糖皮质激素和(或)口服抗组胺药,密切观察患者的转归。但该指导意见中并未提及减量,根据阿帕他胺的药品说明书,如果患者出现≥3级毒性或无法耐受的不良反应,应暂停给药,直至症状改善至≤1级或原有级别,如有必要可减量至180 mg或120 mg,1日1次。对SPARTAN研究人群中降低剂量和中断治疗的患者数据进行的药物暴露-反应分析结果显示,阿帕他胺组有21%的患者经历了剂量降低,将平均日剂量从240 mg减少至209 mg[21]。皮疹和体重减轻与阿帕他胺、N-去甲基阿帕他胺的暴露量增加显著相关。为管理不良事件而降低剂量/中断给药,预计不会降低阿帕他胺的疗效。在SPARTAN研究[2]和TITAN研究[3]中,阿帕他胺组报告皮肤不良事件发生率为191/803(23.79%)和142/524(27.10%),皮肤不良事件发生的中位时间分别为用药后82 d和80.5 d。可能与阿帕他胺半衰期长有关(药物达稳态后半衰期约为3 d),阿帕他胺容易与血清蛋白结合,单次剂量240 mg,71 d后仍能在血中检测到阿帕他胺。患者从开始使用到出现不良反应的时间为10～75 d,中位时间为22.4 d,首次口服阿帕他胺后早期出现皮疹可能是严重皮肤不良反应的迹象。合并发热、黏膜出血性糜烂、皮肤脱落范围>30%体表面积、Nikolsky征阳性可提示临床医师早期识别阿帕鲁他胺引起的严重皮肤反应。此外,3例患者未观察到嗜酸性粒细胞增多(其余文献中未记录),这可能也是早期识别阿帕鲁他胺引起严重皮肤不良反应的临床特征之一。种族方面,11例患者均为东亚人,TITAN研究[3]中东亚人群3级以上的皮疹发生率(10.9%)略高于全球整体人群(6.3%)。对于亚洲患者使用阿帕他胺时,尤其应关注其皮肤相关不良反应。

表1 14例阿帕他胺相关严重皮肤不良反应患者的主要临床资料Tab 1 Main clinical data of 14 cases of apalutamide-associated severe cutaneous adverse reactions

3.2 阿帕他胺相关严重皮肤不良反应的可能发生机制

阿帕他胺和恩杂鲁胺是2种AR抑制剂。在SPARTAN研究和TITANu研究的转移性阉割敏感性前列腺癌患者中,阿帕他胺组的皮疹发生率高于安慰剂组。相反,在所有临床研究(包括PROSPER研究[22])中,恩杂鲁胺治疗的皮疹发生率与安慰剂相似。与阿帕他胺相关的患者皮疹增加可能与结构差异有关。恩杂鲁胺中的2-氰苯基和二甲基分别被2-氰吡啶和环丁基取代得到阿帕他胺。阿帕他胺的2-氰吡啶部分与巯基亲核的谷胱甘肽发生化学反应,导致噻唑啉产物重排。放射性标记的阿帕他胺,与小鼠和人血浆蛋白反应。在小鼠药物过敏模型(MDAM)中,皮下给药阿帕他胺剂量依赖性地增加引流淋巴结的淋巴细胞数量。恩杂鲁胺及其已知类似物D162(保留了氰苯基,但二甲基被环丁基取代)在MDAM实验中显示出明显较低的共价结合活性和阴性结果[23]。阿帕他胺化学结构中的2-氰基吡啶基团可能与血浆蛋白中的谷胱甘肽发生反应形成半抗原,触发免疫反应而导致皮疹。

3.3 严重皮肤不良反应的治疗

严重皮肤不良反应治疗的首要措施是尽早找到致敏原并停用致敏药物,支持疗法以及补液和营养是基本措施[24]。对于TEN的系统性治疗效果,目前尚缺乏明确的高级别循证医学证据,临床上常将糖皮质激素、IVIG、环孢素及肿瘤坏死因子α(TNF-α)拮抗剂作为史-约综合征/TEN的系统性治疗方案。本研究中,7例TEN患者除常规支持治疗外,均采用糖皮质激素冲击治疗,6例给予IVIG,5例进行血浆置换,1例给予免疫调节剂联合依那西普治疗。由于阿帕鲁他胺的半衰期较长,对于阿帕他胺相关的TEN患者,血浆置换法可以快速去除阿帕鲁他胺,可作为治疗首选措施。本研究中好转的2例患者中,1例采用了血浆置换、环孢素联合依那西普治疗,提示临床联合方案的有效性。此外,1例DRESS患者和1例AGEP患者停用药物后采用糖皮质激素冲击疗法,最终好转。1例角化棘皮瘤患者,行肿物切除术。其余患者停药后外用糖皮质激素和(或)口服抗组胺药对症治疗,均好转。

综上所述,严重皮肤不良反应是严重威胁人类生命的药品不良反应,本研究汇总文献并分析,希望能够引起医护人员、临床药师对合理使用阿帕他胺的重视。对于高龄、低体重的亚洲患者,特别是合并免疫系统疾病者,用药早期出现皮疹合并发热、黏膜出血性糜烂、Nikolsky征阳性时,要警惕阿帕他胺相关TEN的可能,嗜酸性粒细胞未见增多也可能是阿帕他胺相关TEN的表现之一,对于一旦出现可疑阿帕他胺相关TEN,应立即停药,采用支持疗法,同时糖皮质激素、IVIG、血浆置换、环孢素及TNF-α拮抗剂的联合治疗对阿帕他胺相关严重皮肤不良反应可能有效。此外,阿帕他胺可能引起DRESS、AGEP、角化棘皮瘤及剥脱性皮疹,一旦出现可疑不良反应,应立即停药,糖皮质激素冲击疗法以及对症支持治疗可能有效。