小檗胺药物利用评价标准的建立与临床应用合理性分析Δ

王丽丽,刘 莹,胡海锦,陈世财,刘建平,王丽霞5#,张进华6#

(1.北京京煤集团总医院药剂科,北京102300; 2.北京怀柔医院药剂科,北京 101400; 3.北京北亚骨科医院药学部,北京 102445; 4.北京潞河医院药剂科,北京 101100; 5.中国中医科学院广安门医院药学部,北京 100053; 6.福建省妇幼保健院药剂科,福州 350000)

药物利用评价(drug use evaluation,DUE)是美国医院药师学会(ASHP)于1987年提出的概念,是主要用于评价医师处方、药师及护士调配乃至患者用药全过程的一种方法,以确保药物使用的合理性[1]。国外各研究结果显示,DUE可有效促进药物合理应用且降低药物治疗成本[2-5]。DUE在我国则主要被用来进行药物定量分析及评价药物合理性[6]。目前,我国已有许多研究针对不同药物制定了评价标准[7-10]。小檗胺系小檗属植物中提取的一种双苄基异喹啉类生物碱,作为升白细胞药长期应用于临床[11]。但临床使用中仍存在一些不规范问题。为加强小檗胺的合理应用,本研究参考小檗胺的药品说明书及相关循证医学证据,建立小檗胺DUE标准,回顾性分析小檗胺在北京京煤集团总医院(以下简称“我院”)的使用情况,为小檗胺的合理使用提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

采用回顾性分析方法,通过电子病历系统调取2020年4月至2022年4月我院使用小檗胺的住院患者病历资料,共收集182份病历。

1.2 小檗胺DUE标准的建立

以盐酸小檗胺片(国药准字H21023228;规格:28 mg,相当于小檗胺25 mg)的药品说明书为基础,参考《新编药物学》(第18版)[11]以及查阅循证医学研究资料[12-15],借鉴ASHP制订的DUE程序标准,通过与我院血液病专家讨论协商,初步建立小檗胺DUE标准。经过2轮专家咨询调查,对小檗胺DUE标准进行修订,形成最终标准,具体见表1。

表1 小檗胺DUE标准Tab 1 DUE criteria for berbamine

1.3 方法

详细阅读病历资料,参照小檗胺DUE标准对每份病历中患者的适应证、禁忌证、用法与用量、联合用药、疗效评价及不良反应等进行评价,并对上述资料进行统计分析。

2 结果

2.1 病例基本特征

182例使用小檗胺的住院患者中,男性患者102例(占56.04%),女性80例(占43.96%);年龄23～93岁,平均年龄(66.51±12.54)岁;157例患者用于各种原因引起的白细胞减少症,其所占比例最高(占86.26%),其次为用于预防肿瘤患者化疗后白细胞减少症。患者的基本资料见表2。

表2 182例使用小檗胺的住院患者的基本资料Tab 2 Basic information of 182 inpatients treated with berberine

2.2 小檗胺应用合理性分析结果

182例患者中,小檗胺使用完全符合DUE标准的共155例,合理率为85.16%。27例用药不合理,不合理率为14.84%;主要为适应证不适宜(7例,占总病例数的3.85%)、用法与用量不合理(19例,占总病例数的10.44%)以及适应证和用药与用量均不合理(1例,占总病例数的0.55%)。其中,用法与用量不合理主要表现为日剂量不足。适应证不合理主要表现为缺少诊断。具有药物相互作用的联合用药共9例(占4.95%),均联合使用注射用环磷酰胺;联合其他类型升白细胞药的共121例(占66.48%),具体药物有利可君、氨肽素和重组人粒细胞刺激因子。用药后,白细胞计数恢复至正常水平(白细胞计数正常值参考范围:3.5×109/L～9.5×109/L)的有92例,有所升高但未恢复至正常水平的有28例,无明显改善的有22例,其他情况有40例(预防性用药或未监测白细胞计数)。另外,用药期间进行化疗的患者共86例(占47.25%)。应用小檗胺过程中,有1例患者出现不良反应,表现为恶心、呕吐,停药后症状消失。小檗胺与升白细胞药联合应用情况见表3。

表3 小檗胺与升白细胞药联合应用情况Tab 3 Summary of berbamine combined with leukocytosis drugs

3 讨论

3.1 用药指征

根据评价结果可知,小檗胺主要用于各种类型原因导致的白细胞减少症和预防肿瘤患者化疗后白细胞减少症。适应证不适宜的患者共8例,有6例血常规检查提示白细胞减少,但病历中未见诊断;有2例为无适应证用药。无适应证用药存在风险,临床药师需与相关科室沟通,避免出现类似现象。

3.2 用药过程

本研究中,有162例患者的小檗胺用法与用量符合药品说明书,具体为1次112 mg,1日3次;1例患者的日剂量为336 mg,但其单次剂量和给药频次与药品说明书不符;有18例患者的日剂量不足,分析其减量的原因可能与用药前白细胞计数降低幅度不大和联合应用其他升白细胞药有关;另外,有1例超剂量使用的情况,该病例联合应用利可君和重组人粒细胞刺激因子进行升白治疗,白细胞计数从2.3×109/L升高至4.1×109/L,超量用药的原因可能与白细胞水平难以恢复有关,虽未出现不良反应,但建议按照药品说明书规定的剂量应用。

本研究中,具有药物相互作用的联合用药共9例,均是诊断为淋巴瘤的患者同时应用小檗胺与环磷酰胺。环磷酰胺属于烷化剂类化疗药,为淋巴瘤患者的一线化疗药之一,常见不良反应为骨髓抑制。由于小檗胺既可预防和治疗化疗后导致的白细胞减少症,亦可增强环磷酰胺的抗肿瘤作用,因此,建议应用环磷酰胺时,可以同时联合应用小檗胺。本研究中,小檗胺与其他类型升白细胞药联合应用共121例,包括重组人粒细胞刺激因子、利可君和氨肽素。本研究数据分析发现,与单独应用小檗胺的患者比较,联合应用其他类型升白细胞药患者白细胞计数升高的有效率明显增加。关于升白细胞药之间是否可以联合应用的问题,目前的指南、专家共识中并未提及,文献研究多集中于中药与西药之间的联合应用。有学者通过动物实验探讨了3种口服升白细胞药联合粒细胞集落刺激因子对化疗相关白细胞减少症小鼠模型的疗效,发现小檗胺、利可君、芪胶升白胶囊3药联合粒细胞集落刺激因子取得了最佳疗效[16]。但是,上述研究结果仍需临床研究进一步验证。

3.3 用药结果

临床毒理学研究结果显示,小檗胺毒性较小,少数患者服用后出现轻度胃肠道反应,主要为恶心、腹部不适和咽干等症状,发生率为6.6%[11]。本研究中,仅有1例患者(占0.55%)出现胃肠道反应,主要症状为恶心、呕吐,停药后症状消失,与文献报道的不良反应发生率相比较低。其原因可能与本研究为回顾性研究,部分轻微的症状未被详细记录到病历中有关。本研究中,根据DUE标准点评,小檗胺治疗白细胞减少症的有效率为65.93%(120例),低于文献报道的小檗胺总有效率为71%[17]。分析原因,可能与治疗人群白细胞水平不同有关;另外,与用药后未及时监测白细胞计数,无法判定其治疗效果有关。因此,建议在应用小檗胺时应及时监测白细胞水平,以评价其治疗效果和增减药物。

通过建立DUE标准,对小檗胺的临床使用情况、疗效和安全性进行评价,发现我院使用小檗胺存在适应证和给药剂量不合理的现象。针对该现象,药师应加强医嘱审核,发现不合理用药应及时干预。另外,有关小檗胺与其他升白细胞药联合应用的问题,目前没有统一的指南或共识来指导临床,建议根据白细胞水平降低的程度选择药物和谨慎联合用药,应加强监测白细胞水平并及时调整治疗方案。

综上所述,本研究依据药品说明书、书籍和文献,通过专家咨询法制订了小檗胺DUE标准,并采用回顾性分析法对小檗胺进行用药合理性评价,为临床合理用药提供了参考,也证明了小檗胺DUE标准有一定的科学性与准确性。同时,本研究也具有一定的局限性:(1)联合用药指标仅参考药品说明书和相关文献的药物相互作用,对于其是否具有临床意义需进一步探讨;(2)该DUE标准的建立主要依据药品说明书和参考文献,目前阶段尚缺乏权威的指南等作为参考;(3)本研究属于单中心、回顾性分析,存在一定的局限性。本研究制订的小檗胺DUE标准应继续在实际应用中不断完善。