早产儿应用糖皮质激素防治支气管肺发育不良的新进展Δ

胡小燕,向金波,薛 丽

(三峡大学第二临床医学院,湖北 宜昌 443000)

支气管肺发育不良(broncho-pulmonary dysplasia,BPD)是早产儿最常见的慢性呼吸系统疾病,其发病率与胎龄和出生体重呈负相关。近年来,随着围产医学和新生儿科的蓬勃发展,极低出生体重儿和超低出生体重儿的存活率显著升高,BPD的发病率也随之呈现逐年升高趋势[1]。BPD患儿住院时间长,需要长期氧疗,病死率高,存活者也可能会遗留长期不良影响,如早产儿神经系统发育不良,或增加成年后患慢性阻塞性肺疾病的风险等,给患儿家庭及社会带来了巨大的医疗负担[2-4]。BPD的病因及发病机制复杂,目前认为,早产、机械通气、氧暴露和炎症是导致BPD发病的主要病因[5]。糖皮质激素因其强大的抗炎作用常被临床用于防治BPD,疗效良好,但其不良反应不可忽视,如胃肠道并发症、对代谢的影响以及神经毒性等[6]。因此,BPD患儿使用糖皮质激素一直颇具争议。本研究检索相关文献,对糖皮质激素应用于BPD患儿的研究进展进行综述,旨在对临床如何权衡糖皮质激素使用的风险与获益,如何选择恰当的给药时机、方式和剂量提供参考。

1 全身性使用糖皮质激素

1.1 早期全身性使用糖皮质激素

Doyle等[7]开展的随机对照试验(RCT)结果表明,在依赖呼吸机的极早早产儿或超低出生体重儿出生后7 d内给予小剂量地塞米松治疗10 d(总用量0.89 mg/kg),有利于缩短插管时间和减少呼吸支持,且无任何明显的短期并发症。但该研究因样本量较小(70例),故对受试者随访至2岁的相关数据并不能用于评价小剂量地塞米松的长期影响[8]。Doyle等[9]的荟萃分析共纳入了32项极早早产儿早期(出生8 d内)全身性使用糖皮质激素的RCT,结果发现,及早早产儿早期全身性使用糖皮质激素并不能降低死亡率,且会增加高血糖、高血压、胃肠道并发症及肥厚型心肌病等并发症的风险,还会增加患儿神经系统异常的发生风险,但能降低BPD发生率、拔管失败率、动脉导管未闭的风险及早产儿视网膜病变的发生率;按使用糖皮质激素类型进行亚组分析,地塞米松组(n=21)与氢化可的松组(n=11)在死亡率上差别不大,地塞米松组在降低BPD发生率及改善死亡或BPD的复合结局上更有优势,但会增加短期并发症及神经系统异常的风险。氢化可的松由于其较短的半衰期和对大脑中皮质类固醇受体的特异性作用,其神经毒性较地塞米松低,可能不会增加远期神经系统异常的风险,但仍需更多的RCT及长期随访进一步证实[10]。Baud等[11]开展的一项多中心随机对照研究结果表明,极早早产儿出生后给予低剂量氢化可的松治疗[起始剂量1 mg/(kg·d),分2次给药,连用7 d,后改为0.5 mg/(kg·d),连用3 d,共10 d],可显著提高矫正胎龄36周时无BPD的存活率,与安慰剂组相比,两组患儿在高血压、高血糖、胃肠道并发症、败血症发生率等方面没有显著差异,仅在亚组分析时显示胎龄24～25周组晚发性败血症发生率显著升高。Ofman等[12]认为,极早早产儿生后给予该低剂量氢化可的松治疗与矫正年龄22个月时对神经发育结果的不良影响无关。Baud等[13]甚至发现,出生胎龄24～25周的超早早产儿出生后给予该低剂量氢化可的松治疗方案,可能与其整体神经系统方面的改善相关。Shaffer等[14]的一项荟萃分析结果显示,极早早产儿出生后予以低剂量氢化可的松治疗(1日1～2 mg/kg),可显著提高矫正胎龄36周时无BPD存活率、减少需要药物治疗的动脉导管未闭及降低出院前死亡率(P均<0.05),但不降低校正胎龄36周之前的死亡率;随访至2年的结果显示,早期给予低剂量氢化可的松不影响神经系统发育;但对部分5～7岁儿童的随访结果显示,早期氢化可的松治疗不仅显著增加了患儿晚发性败血症及远期神经认知障碍的发生风险,而且还增加了患儿在使用吲哚美辛治疗时出现自发性胃肠道穿孔的发生风险。

1.2 晚期全身性使用糖皮质激素

Doyle等[15]的荟萃分析共纳入了21项晚期(出生7 d后)给予极早早产儿全身性糖皮质激素治疗的RCT,结果表明,地塞米松有助于缩短插管时间(RR=0.76,95%CI=0.69～0.84),降低患儿死亡率(RR=0.49,95%CI=0.28～0.85)和BPD的发生风险(RR=0.87,95%CI=0.81～0.94)。该研究报告了高血糖、高血压等糖皮质激素的短期不良反应和一些长期不良反应,包括严重的早产儿视网膜病变和异常的神经系统(如脑瘫)检查结果。但该研究对存活儿童的评估是在学龄前开展的,此时对患儿脑瘫的诊断结果不完全准确,故糖皮质激素使用的长期神经系统结局证据不够充分。Ramaswamy等[16]评估了14种用于预防极早早产儿BPD的糖皮质激素治疗方案,结果表明,尽管使用糖皮质激素存在高血压风险,但中度早期(出生后8～14 d)、中等累积剂量(2～4 mg/kg)、短期(用药时长<8 d)给予全身性地塞米松可能是降低患儿矫正胎龄36周时BPD或死亡风险最合适的方案。但该研究证据等级低,因此,该研究有关疗效和安全性的结论尚需更多多中心RCT来证实。

Doyle等[17]在2021年更新的荟萃分析共纳入了23项RCT,发现晚期(出生7 d后)给予极早早产儿使用全身性糖皮质激素治疗可以降低死亡率(RR=0.81,95%CI=0.66～0.99)、矫正胎龄36周时的BPD风险(RR=0.89,95%CI=0.80～0.99),以及矫正胎龄36周时死亡或BPD的复合结局(RR=0.85,95%CI=0.79～0.92),但并没有增加脑瘫风险的证据(RR=1.17,95%CI=0.84～1.61);相对地塞米松组而言,氢化可的松组不能降低患儿矫正胎龄36周时的BPD风险,也不能降低矫正胎龄36周时死亡或BPD的复合结局,但两组在死亡率和脑瘫风险方面的差异无统计学意义(P>0.05)。

Onland等[18]开展了一项关于早产儿全身性使用氢化可的松治疗的RCT,发现在早产儿出生后7～14 d给予氢化可的松治疗(22 d,累积剂量72.5 mg/kg)并未改善患儿矫正胎龄36周时的死亡率或BPD的复合结局,且上述用药可能导致患儿高血糖。Watterberg等[19]在出生胎龄<30周、已经接受气管插管至少7 d的早产儿中开展的研究结果表明,出生后第14—28日开始氢化可的松治疗(10 d逐渐减量方案)未能显著提高无中度或重度BPD生存率,与安慰剂组相比,两组患儿无中度或重度神经发育损害的生存率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。

由上述文献可见,早期全身性使用地塞米松的方案虽然能有效预防BPD,但存在显著的不良反应,尤其是可能增加脑瘫的风险。而早期全身性使用氢化可的松的方案虽与显著的神经毒性无关,但其胃肠道穿孔风险不可忽视。晚期全身性使用地塞米松的方案可有效防治BPD,但其长期安全性尚未确定,因此其常规使用仍需权衡利弊。目前的数据提示,晚期全身性使用短疗程、低剂量的地塞米松特别是用于插管、需要机械通气的高危儿是推荐的,而晚期使用氢化可的松治疗似乎无效,因此不推荐。

2 吸入性糖皮质激素

出于对全身性使用糖皮质激素显著不良反应的担忧,学者们认为吸入性糖皮质激素可直接到达肺部以减轻肺部炎症,会减少全身性使用的不良反应。但吸入疗法存在一定的不确定性,许多因素都会影响药物的输送和沉积,包括可吸入范围内的颗粒数量、输送技术以及患儿是否行气管插管。因此,输送技术、吸入性糖皮质激素的类型和剂量不同,也会导致不同的疗效。

2.1 早期吸入性糖皮质激素

Shah等[20]的荟萃分析纳入了10项对极低出生体重儿出生后2周内给予吸入性糖皮质激素治疗的RCT,结果表明,与安慰剂组比较,吸入糖皮质激素可降低矫正胎龄36周时死亡或慢性肺疾病(chronic lung disease,CLD)的发生率,尽管存在统计学意义,但其95%CI上限为无穷大,即为了防止其中1例极低出生体重儿死亡或发生CLD,必须对每例极低出生体重儿使用吸入糖皮质激素治疗,这显然在临床上是不可能实施的,因此其临床相关性受到质疑。目前用于BPD治疗的吸入性糖皮质激素主要为布地奈德,鲜有涉及丙酸倍氯米松或氟替卡松治疗BPD的RCT。Bassler等[21]开展的RCT结果显示,与安慰剂相比,给予极早早产儿早期使用计量吸入器与面罩相连后吸入糖皮质激素治疗(出生后24 h内开始至14 d,每12 h 2喷,每喷200 μg,后改为每12 h 1喷直至不再使用呼吸支持),可降低再次插管及BPD的发生风险。Bassler等[22]随后发表的对上述患儿的长期随访研究结果表明,布地奈德组与安慰剂组患儿2岁时神经发育障碍发生率的差异无统计学意义,但布地奈德组的死亡率较高,导致死亡率较高的具体原因尚不清楚,不排除存在一定的偶然因素。Jangaard等[23]开展的RCT结果表明,相比安慰剂,早期吸入丙酸倍氯米松治疗(通过计量吸入器给予1次250 μg,目标肺残留剂量为1日0.2 mg/kg)并不能降低CLD的发生率或缩短机械通气时间。Raghuram等[24]开展了一项针对41例出生胎龄<32周或出生体质量<1 250 g且出生后10～28 d依赖呼吸机的早产儿使用雾化吸入倍氯米松和氢氟烷烃推进剂(HFA-BDP)的非随机、剂量范围试验,结果发现,上述患儿使用研究设定的4个研究剂量(200、400、600和800 μg)均未能达到“>60%的早产儿成功拔管”或“吸入氧浓度较基线降低>75%”的治疗目标,随访神经发育障碍的结果也未发现存在剂量递增趋势的证据,仅在给予HFA-BDP 800 μg、1日2次时较其他剂量组可显著降低吸入氧浓度。Nakamura等[25]开展的随机对照研究结果表明,相比安慰剂,早期使用吸入性丙酸氟替卡松治疗(1次50 μg,1日2次,出生后24 h内开始用药至6周龄或拔管时)并不能预防重度BPD的发生,随访至18个月和3岁时神经发育障碍的结果显示两者之间也没有显著差异,在亚组分析中发现丙酸氟替卡松组可降低胎龄24～26周和绒毛膜羊膜炎患儿BPD的严重程度。

Shah等[26]的荟萃分析并没有发现早期使用吸入性糖皮质激素治疗需要机械通气的早产儿比全身性使用糖皮质激素治疗更有优势的证据,两者在死亡率及BPD发生率方面的差异并无显著统计学意义,吸入性糖皮质激素虽可降低高血糖发生率及7岁前患哮喘的风险,但可能会延长氧疗时间及增加动脉导管未闭发生风险。

2.2 晚期吸入性糖皮质激素

Onland等[27]的荟萃分析发现,晚期(出生后7 d以后)吸入性糖皮质激素治疗不会降低早产儿死亡率或改变BPD的单独/复合结局,因此,不推荐对出生后7 d以上、具有BPD高风险的早产儿使用吸入性糖皮质激素治疗。但该研究纳入的样本量较少,且纳入文献在参与者基线特征和研究设计方面异质性很大,包括吸入药物类型、剂量、治疗持续时间和给药系统的差异,甚至对治疗结果的定义都有很大差异。关于短期和长期安全性的数据很少,因此,需要更多更大规模的RCT来确定晚期吸入性糖皮质激素的疗效和安全性。Kugelman等[28]的研究发现,相比安慰剂,吸入丙酸倍氯米松治疗(1次100 μg,1日2次,面罩吸入,矫正胎龄36周起直至出院后3个月)并不能降低BPD患儿的再住院率及氧气使用率。

总体而言,吸入性糖皮质激素的不良反应少于全身性使用糖皮质激素,在极早早产儿中,早期吸入性布地奈德治疗可降低患儿再次插管及BPD的发生风险,但需重视死亡率升高的问题;而晚期吸入性糖皮质激素治疗似乎无效。目前,吸入性糖皮质激素治疗BPD的安全性和有效性仍不确定,需要进一步的RCT以确定不同的给药方案和远期效应的风险-效益比,并需特别关注神经发育结果。

3 糖皮质激素联合肺泡表面活性物质(pulmonary surfactant,PS)气管内给药

PS是一种磷脂蛋白复合物,目前已被广泛应用于早产儿呼吸窘迫综合征的常规治疗。Yeh等[29]提出了一种替代传统糖皮质激素雾化吸入的新方法,即将糖皮质激素与PS混合后于患儿气管内给药,糖皮质激素可以PS为载体均匀地扩散到远端肺泡中,最大限度地发挥其在远端气体交换结构中的抗炎作用,该研究结果表明上述联合方案可显著改善极低出生体重儿死亡或CLD的复合结局,且没有观察到明显的不良反应。Kuo等[30]对上述研究的参与者随访2～3年后发现,上述患儿在体重、身高、头围以及神经发育结果方面与仅接受PS治疗的患儿相比,差异无统计学意义。随后,Yeh等[31]开展了一项多中心RCT,结果表明,与单独使用PS相比,布地奈德(0.25 mg/kg)联合PS(100 mg/kg)气管内给药显著降低了患有严重呼吸窘迫综合征的极低出生体重儿BPD或死亡的发生率,并且在气管吸出物中检测发现白细胞介素(IL)1、IL-6和IL-8水平均显著降低。

Yao等[32]的研究发现,气管内给予布地奈德联合PS治疗呼吸窘迫的早产儿,可降低BPD风险,减少重复使用PS的次数,并缩短辅助通气和住院时间。刘萌萌等[33]的研究发现,布地奈德联合PS气管内给药方案治疗BPD高危儿,可以减少PS使用次数,改善用药后较长时间内的吸入氧浓度(FiO2),缩短呼吸支持时间,降低BPD发生率,减轻BPD严重程度,且不增加糖皮质激素相关并发症的发生风险。柯华等[34]研究了不同剂型布地奈德联合PS的治疗效果,结果发现,气雾剂型布地奈德持续喷入联合PS治疗新生儿呼吸窘迫综合征的疗效优于单剂布地奈德混悬液与PS混合后气管内滴入,但两者在防治BPD发生率方面的差异有待扩大样本量进一步研究。

Heo等[35]的研究发现,并不能再现上述的有益效果,推测可能与PS的类型、布地奈德与PS混合的比例、患儿呼吸窘迫的严重程度及不同的给药时长有关。McEvoy等[36]的研究发现,患儿气管吸出物中IL-8和单核细胞趋化蛋白1水平降低,且使用先前Yeh等[31]研究中布地奈德剂量的1/10(0.025 mg/kg)已足以以最小的全身效应减轻肺部炎症。

可见,糖皮质激素联合PS气管内给药方案仍需要进行大规模、充分的临床研究来确定最佳的给药剂量、组合方式及给药次数等问题,且还需进行长期的安全性评估。目前正在进行中的多国的RCT能否解决这个挑战值得期待[37]。

4 结语

BPD的治疗依然是一个难题,对于需要插管机械通气的极早早产儿而言,较多新生儿科医师可能会选择早期给予吸入性布地奈德治疗和(或)晚期全身性使用短疗程、低剂量的地塞米松治疗。目前的研究发现,早期糖皮质激素联合PS气管内给药的方案更值得被推荐,但该方案关于糖皮质激素使用的最佳剂型、时机、剂量、给药方式及使用次数等问题仍需进一步探讨,长期安全性也尚未确定,因此,仍需设计严谨的、多中心RCT进一步证实。

近年来,间充质干细胞(mesenchymal stem cell,MSC)作为一种防治BPD的新兴方法引起了学者们的广泛关注,Ⅰ期临床试验证实了早产儿同种异体人脐血来源的MSC气管内移植的安全性和可行性,随后在对上述婴儿长达2年的随访中没有发现与呼吸系统、生长发育或神经系统发育相关的不良影响[38]。最近的Ⅱ期临床试验结果进一步验证了MSC治疗BPD的安全性与疗效[39]。愿不久的将来,新的治疗方案的应用能够为BPD患儿带来更多健康获益。