硫酸氨基葡萄糖胶囊联合非甾体抗炎药治疗膝骨关节炎的疗效与安全性系统评价Δ

杨立群,周继和,马 江,张晓蕊,陶星宇,何本祥

(1.成都体育学院附属体育医院针灸推拿科,成都610041; 2.成都体育学院运动医学与健康学院,成都 610041)

骨关节炎是一种以关节软骨退化和继发的软骨下骨增生为特征的慢性疾病,最常累及膝关节[1]。膝骨关节炎(knee osteoarthritis,KOA)早期临床表现为关节疼痛、肿胀、僵硬,后期可出现关节畸形、功能障碍,导致生活质量下降,经济负担沉重[2-3]。药物治疗是最广泛使用的骨关节炎治疗方法,主要包括非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drug,NSAID)、糖皮质激素和软骨素、硫酸氨基葡萄糖胶囊(glucosamine sulfate capsules,GS)[4-6]。尽管单独使用GS或NSAID的效果已被许多临床研究证实,但是显然上述2药单独使用都有优缺点[7-8]。从理论上而言,如果GS与NSAID联合应用,既可以快速控制关节的疼痛,增强患者治疗的信心,又可以有效地控制骨关节炎的进展,减少NSAID的使用时长及频率,从而减少药品不良反应[9-11]。GS与NSAID联合应用是否更具有临床意义,需要进行全面的研究来评估其循证信息。因此,本研究基于Meta分析方法,对GS联合NSAID治疗KOA的疗效和安全性进行系统评价,以进一步研究该联合用药在临床实践中的优势,促进临床合理用药。

1 资料与方法

本次Meta分析结果根据PRISMA声明[12]的首选项目报告,并将计划书预先在PROSPERO平台(https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/)[13]中注册,注册号为CRD42022340815。

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准:(1)研究类型,国内外公开发表的随机对照试验(RCT),语种限定为中文和英文。(2)研究对象,按照中华骨科学会《骨关节炎诊疗指南(2018年版)》[14],临床诊断为KOA的患者,不限制其国籍、种族和性别。(3)干预措施,联合组患者接受GS与NSAID联合治疗;对照组患者接受安慰剂或GS或NSAID治疗。(4)结局指标,西安大略和麦克马斯特大学骨性关节炎指数(WOMAC)评分;视觉模拟评分法(VAS)评分;安全性评价通过药品不良反应发生率来衡量,使用比值比(OR)作为效应指标。

1.1.2 排除标准:(1)重复发表的文献;(2)非RCT研究;(3)综述、系统评价及Meta分析;(4)指南或会议纪要;(5)非临床研究,包括动物实验和分子机制研究;(6)只有摘要而无法获得全文的资料;(7)有其他干扰比较的干预措施的研究或患有其他膝关节疾病的患者;(8)联合组没有使用GS与NSAID联合给药,或非口服给药;(9)不是膝关节的病变,而是其他关节;(10)无法提取有效数据的文献。

1.2 检索策略

检索MEDLINE、PubMed、Web of Science、the Cochrane Library、中国知网(CNKI)、万方数据库和维普数据库(VIP),检索时限均为数据库建库至2022年6月20日。英文关键词为“osteoarthr”“osteoarthritis”“osteoarthrosis”“degenerative arthritis”“hypertrophiarthritis”“osteoarthrosis deformans”“OA”“nonsteroidal-anti-inflammatories”“NSAIDs”“acetaminophen”“indomethacin”“ibuprofen”“diclofenac”“nimesuride”“meloxicam”“etodolic acid”“celecoxib”“etocoxib”“rofecoxib”“naproxen”“naproxone”“glucosamin”“glucosamine”“chitosamine” “GS”“glucosamine sulfate”“randomized controlled trial”“controlled clinical trial”“RCT”和“clinical trial”。中文关键词为“膝骨关节炎”“膝骨性关节炎”“硫酸氨基葡萄糖胶囊”“非甾体抗炎药”“对乙酰氨基酚”“美洛昔康”“塞来昔布”“依托考昔”“罗非昔布”“双氯芬酸”和“随机”。

1.3 文献筛选及资料提取

2名研究人员按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料并进行交叉核对,任何分歧都通过讨论或由第3名研究人员协助裁定。从文献中提取的信息包括作者姓名、发表日期、随访时间、样本量、患者年龄、干预措施、对照措施以及结果。

1.4 纳入研究的偏倚风险分析

运用Cochrane偏倚风险评估工具[15]对纳入文献进行方法学质量评估,包括随机分配方法、是否实施分配隐藏、对参与者和实施者是否采用盲法、结局评价是否采用盲法、结果数据是否完整、是否存在选择性报告以及是否存在其他偏倚。评估由2名研究人员分别进行,任何分歧均通过讨论或由第3名研究人员协助裁定。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.4软件对所得数据进行Meta分析,结果用森林图显示[15]。连续性变量结果显示为加权均数差(WMD)和95%CI。在二分类变量中使用意向治疗分析,结果显示为OR和95%CI。如果某一指标的比较只包含1次研究,则数据无法汇总。所有的分析都将在随机效应模型下进行,P≤0.05为差异有统计学意义。采用χ2检验评估异质性,显著性水平为α=0.1。用I2测量异质性的大小[16]。使用最小临床重要差异(MCID)来评估临床价值与统计学意义之间的联系[17]。对于WOMAC评分、VAS评分的结果,将合并后的效应量与其MCID进行比较[18]。根据之前的研究,WOMAC评分和VAS评分变化的MCID设定为20%[19-21]。通过Excel软件绘制MCID与95%CI的森林图。若比较的差异有统计学意义,且95%CI下限>MCID,则结果具有临床相关性;如果95%CI与MCID重叠,那么临床相关性取决于结果是否具有统计学意义;如果95%CI的上限

2 结果

2.1 文献筛选结果

初步检索出相关文献759篇,剔除重复文献148篇;通过阅读题目和摘要初筛,剔除文献561篇;通过阅读全文复筛,剔除文献43篇;最终纳入文献7篇进行Meta分析,其中英文1篇,中文6篇,见图1。

2.2 纳入文献的基本信息

7篇文献[10,22-27]均为RCT研究,其中4项研究为联合组与GS对照组,2项研究为联合组与NSAID对照组,1项研究为联合组、GS对照组和NSAID对照组;涉及患者1 017例,其中联合组489例,对照组528例。纳入文献的基本信息见表1。

2.3 纳入文献的质量评价

纳入文献的质量评价结果见表2;纳入研究的偏倚风险图见图2。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 WOMAC评分:6项研究[10,22-26]报告了WOMAC评分,全部纳入Meta分析,合并分析选择的统计指标为WMD。5项研究为GS对照组,2项研究为NSAID对照组,GS亚组、NSAID亚组中各研究间异质性较大,I2分别为100%、86%,选择随机效应模型。Meta分析结果显示,在WOMAC评分方面,联合组患者低于GS对照组,差异有统计学意义(MD=-10.04,95%CI=-17.31～-2.78,P=0.007);联合组与NSAID对照组患者的差异无统计学意义(MD=-0.25,95%CI=-3.99～3.49,P=0.90),见图3。联合组与GS对照组比较,总效应量与MCID(-6.54)重叠,提示统计结果具有或者可能具有临床相关性。虽然联合组与NSAID对照组比较,95%CI的下限>MCID(-7.78),但是差异没有统计学意义,说明联合用药可能并不优于单独使用NSAID,见图4。

图1 文献筛选流程Fig 1 Flow chart of literature screening

表1 纳入文献的基本信息Tab 1 Basic information of included literature

表2 纳入文献的质量评价结果Tab 2 Quality assessment of included literature

A. 纳入研究的偏倚风险总结;B. 纳入研究的偏倚风险评价图A. risk of bias summary of included literature;B. risk of bias graph of included literature图2 纳入研究的偏倚风险图Fig 2 Risk of bias of included literature

图3 两组患者WOMAC评分比较的Meta分析森林图Fig 3 Meta-analysis of comparison of WOMAC score between two groups

图4 GS亚组、NSAID亚组中两组患者WOMAC评分、VAS评分的MCID与95%CI的森林图Fig 4 Forest plots of MCID and 95%CI of WOMAC score and VAS score in GS subgroup and NSAID subgroup

2.4.2 VAS评分:5项研究[10,22,24,26-27]报告了VAS评分,并全部纳入Meta分析,合并分析选择的统计指标为WMD。4项研究为GS对照组,1项研究为NSAID对照组,GS亚组中各研究间异质性较小(I2=0%),选择随机效应模型。Meta分析结果显示,在VAS评分方面,联合组患者低于GS对照组,差异有统计学意义(MD=-1.12,95%CI=-1.23～-1.00,P<0.000 01);联合组患者低于NSAID对照组,差异有统计学意义(MD=-2.40,95%CI=-2.58～-2.22,P<0.000 01),见图5。联合组与GS对照组比较,95%CI与MCID(-1.20)重叠,提示Meta分析统计结果与临床相关或者可能与临床相关。联合组与NSAID对照组比较,虽然差异有统计学意义,但是95%CI的上限

图5 两组患者VAS评分比较的Meta分析森林图Fig 5 Meta-analysis of comparison of VAS score between two groups

2.4.3 安全性评价:5项研究报告了药品不良反应发生情况,并全部纳入Meta分析,合并分析选择的统计指标为OR。4项研究为GS对照组,1项研究为NSAID对照组,GS亚组中各研究间异质性较小(I2=26%),选择随机效应模型。Meta分析结果显示,在药品不良反应发生率方面,联合组患者高于GS对照组,差异有统计学意义(MD=3.17,95%CI=1.06～9.50,P=0.04);联合组与NSAID对照组患者的差异无统计学意义(MD=0.31,95%CI=0.06～1.60,P=0.16),见图6。

图6 两组患者药品不良反应发生率比较的Meta分析森林图Fig 6 Meta-analysis of comparison of the incidence of adverse drug reactions between two groups

2.4.4 敏感性分析:本研究设定的主要结局指标为WOMAC评分、VAS评分和药品不良反应发生率,通过选择不同的效应模型和去除权重较大或较小的研究对上述指标进行敏感性分析。结果显示,处理前后的分析结果基本一致,说明Meta分析的结果较为稳健,见表3。

3 讨论

本研究针对GS联合NSAID治疗KOA的疗效与安全性进行了全面、系统的评估。

(1)联合组与GS对照组比较:①以WOMAC评分为结局指标进行评价,Meta分析显示,两组的差异有统计学意义(P=0.007),且总效应量的95%CI(-17.31～-2.78)与MCID(-6.54)重叠,说明统计学结果可能与临床相关,具有临床价值。WOMAC评分从疼痛、僵硬和关节功能3个方面评价膝关节的功能,覆盖了整个骨关节炎的基本症状和体征,对于骨关节炎的评估有着较高的可靠性[28]。MCID被定义为平均患者认为重要的最小差异。相对于统计学意义,MCID是临床解释中最常用的衡量标准[29]。综上,GS联合NSAID治疗KOA,在缓解临床症状、改善体征及增强日常活动功能方面的疗效优于或者可能优于单独使用GS。②以VAS评分从疼痛的角度反映KOA治疗的进展[30-31]。Meta分析结果显示,两组的差异有统计学意义(P<0.000 01),且95%CI(-1.23～-1.00)与MCID(-1.20)重叠,提示Meta分析的统计学结果与临床相关或者可能与临床相关,可能具有临床价值,说明GS联合NSAID治疗KOA在缓解疼痛方面的疗效优于或者可能优于单独使用GS。③以药品不良反应发生率为结局指标对用药安全性进行评价,Meta分析结果显示,两组的差异有统计学意义(P=0.04)。提示联合用药的胃肠道反应风险等不良反应发生率高于单独使用GS。综上所述,联合用药较单独使用GS治疗KOA,在减轻疼痛、缓解症状、改善体征及增强日常活动能力等多方面可以获得更好的治疗效果,但也存在相对较高的药品不良反应发生风险。

表3 敏感性分析结果Tab 3 Sensitivity analysis

(2)联合组与NSAID对照组比较:①在WOMAC评分评价中,虽然两组比较的95%CI的下限>MCID(-7.78),但是差异无统计学意义(P>0.05),说明联合用药的疗效可能并不优于单独使用NSAID。②在VAS评分评价中,虽然两组的差异有统计学意义(P<0.000 01),但是95%CI的上限0.05)且无临床意义。原因可能是本研究纳入的单独使用NSAID的样本量不够,导致药品不良反应没有显示完整的结果。

虽然联合组患者药品不良反应发生率较GS对照组高,但低于NSAID对照组。NSAID能够快速、有效地缓解患者的疼痛[32]。疼痛是绝大多数KOA患者就诊过程中的第一主诉,缓解或最终消除疼痛是KOA治疗的终极目标之一[33-34]。GS为人体关节软骨基质中合成蛋白聚糖所必需的物质。在骨关节炎的治疗中,氨基单糖可刺激软骨细胞产生具有正常多聚体结构的糖蛋白,抑制一些可损害关节软骨的酶(如胶原酶),防止皮质激素及某些NSAID对软骨细胞的损害及减少损伤细胞的内毒素因子的释放[35]。在关节炎的发展进程中,补充外源性的GS可缓解骨关节炎的疼痛症状,改善关节功能,并可阻止骨关节炎病程的发展[36]。但是,GS是慢作用药物,显效缓慢[32]。若单独使用GS,部分患者会由于不能耐受疼痛而放弃治疗[10]。GS与NSAID联合应用,NSAID快速有效止痛,患者对医师用药有效性的信心增强,依从性提高,从而促使患者能够按照医师建议继续按疗程服用GS。长期服用GS的药物经济效益已在其他研究中得到证明,研究结果显示,患者同时使用NSAID的需求减少了36%～50%,并减少了就医、检查等医疗资源的利用[37-38]。

目前,世界范围内少有联合治疗KOA的临床研究。由于Meta分析需要高质量的文献,本研究在广泛深入地检索数据库后,仅发现并纳入了7篇英文和中文研究文献。因为没有选择其他语言的文献,所以存在选择偏差。并且纳入研究的设计方案、干预措施(如NSAID类别、GS规格等)的不一致导致研究间存在较大异质性。此外,还纳入了一些质量不高的文献。纳入研究的样本量可能不够,影响本研究的可靠性。由于纳入研究的文献数量不够,无法绘制漏斗图,因此无法评估发表偏倚。

总之,随着人口的老龄化,KOA越来越成为一种全球性疾病,寻找更有效的治疗方法迫在眉睫。本研究结果证实,GS与NSAID联合治疗KOA,在减轻疼痛、缓解症状、改善体征及增强日常活动能力等多方面可以获得更好的治疗效果。从疗效、耐受性和经济成本等方面考虑,该联合用药方案在KOA治疗中值得推广应用。但也应考虑到一些胃肠道不良反应和其他潜在的长期影响,不能忽视联合用药带来的风险,仍需谨慎用药。