安宫牛黄丸治疗颅脑急症的快速卫生技术评估Δ

孟祥然,曹 雪,孙铭璘,艾艳珂,何丽云,刘 佳

(中国中医科学院中医临床基础医学研究所,北京100700)

颅脑急症指血管性、创伤性和感染性等有关神经系统急、危、重症的脑病[1]。一般病情危急,预后较差,严重影响患者的生活质量,增加家庭负担[2-3]。现有的指南和专著中,颅脑急症的治疗方案倾向于现代医学急救[4-8]。其短期疗效较好,但是患者后期生活质量较差。另外,用于治疗颅脑急症的西药种类众多,用药剂量、时机等亦无统一标准,并且具有各自的优缺点,导致临床实际应用相对复杂[9]。因此,该类疾病病情复杂,探索中西医结合临床诊疗模式不但是临床需求,也是“健康中国”战略的要求和体现。安宫牛黄丸以牛黄、麝香等药物组成,具有清热解毒、镇惊开窍的功效,该方在临床上主要被用于治疗痰热内闭型的急性脑血管病、颅脑损伤、高热、肝性脑病和肺性脑病等疾病,有较好的应用前景[10-13]。卫生技术评估(health technology assessment,HTA)是利用卫生经济学和循证医学的方法,对药品等技术的经济属性和社会属性进行全面综合的评价[14]。快速HTA则是基于当前已有的最佳证据进行快速定性合成和评估,具有时效性强和制作时间短等优点[15]。鉴于安宫牛黄丸在临床上被普遍用于脑卒中急性期、颅脑损伤等急症治疗,但同时也需进一步拓展证据,提供更为丰富的循证依据。本研究团队于2022年9月启动多中心、大样本的安宫牛黄丸前瞻性病例注册登记研究,以评价真实世界安宫牛黄丸应用现状和临床疗效,本次快速HTA将作为此研究的重要基础。因此,本研究拟利用快速HTA的方法,综合评估安宫牛黄丸治疗颅脑急症的有效性、安全性和经济性,归纳总结该方在颅脑急症治疗中的临床获益及风险等相关证据信息。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型:公开发表的HTA报告;系统评价或Meta分析;药物经济学研究。

1.1.2 研究对象:颅脑急症患者,主要包括急性脑梗死、脑出血、颅脑损伤、肺性脑病和肝性脑病等,分别符合相应诊断标准[4-8],或其他权威机构发布的上述疾病诊断标准。

1.1.3 干预措施:对照组给予指南要求的常规治疗[4-8];研究组在常规治疗的基础上加用安宫牛黄丸治疗。

1.1.4 结局指标:(1)有效性指标,包括有效率、美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)评分、格拉斯哥昏迷评分(GCS)、格拉斯哥预后评分(GOS)、日常生活能力量表(ADL)评分、Barthel指数评分、氧化应激指标丙二醛(MDA)、丙氨酸转氨酶、血氨和总胆红素。(2)安全性指标,包括不良反应或不良事件及其发生率。(3)经济学指标,包括药品费用、成本-效果比和增量成本-效果比。

1.1.5 排除标准:无法获得全文的文献;重复发表的文献;无法获取相关数据的文献。

1.2 文献检索策略

计算机系统检索PubMed、Embase、the Cochrane Library、中国知网(CNKI)、万方数据库、中国生物医学文献数据库(CBM)和国内外HTA机构官方网站(如INAHTA,https://www.inahta.org/)。中文检索词为“安宫牛黄丸”“中风”“卒中”“系统评价”“系统综述”“荟萃分析”“Meta分析”“循证”“成本”和“经济”;英文检索词为“Angong Niuhuang”。在HTA机构官方网站中,以“Angong Niuhuang”为关键词进行检索。检索式根据不同数据库适当调整,同时追溯纳入文献的参考文献,查全为主要目的,兼顾查准。检索时间均为建库至2022年3月31日。

1.3 数据提取与质量评价

2名研究者独立进行文献筛查、资料提取并交叉核对。如遇分歧,与第三方讨论后解决。需要提取的内容包括纳入研究的基本信息、发表期刊、样本量、干预措施和结局指标等。对纳入的研究进行质量评价:利用HTA报告清单评价HTA报告[16];利用“A Measure Tool to Assess Systematic Reviews”(AMSTAR 2)量表评价系统评价[17];利用“Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Stadards”(CHEERS)量表评价经济学研究[18]。评价时,2名研究者统一标准后独立评价。如有异议,与第3名研究者讨论。

1.4 数据合成与分析

采用定性描述的方法对纳入文献的结论进行汇总。

2 结果

2.1 文献检索结果

根据检索策略,共检索到287篇文献。利用Endnote去重、初筛及复筛后,最终纳入10篇。其中系统评价8篇,网状Meta分析2篇,经济学研究0篇,未见HTA报告。文献检索及筛选流程见图1。

图1 文献检索及筛选流程Fig 1 Process of literature retrieval and screening

2.2 文献的基本特征与质量评价

本研究纳入的10篇文献[19-28]中,1篇涉及急性脑梗死和脑出血,3篇针对脑出血,涉及急性脑梗死和颅脑损伤各有2篇,针对肺性脑病和肝性脑病各有1篇。对纳入的系统评价进行质量评价,结果显示,4篇[21,25,27-28]属于极低质量,4篇[20,23-24,26]属于低质量。纳入文献的基本特征与质量评价见表1。

2.3 有效性评价

安宫牛黄丸治疗颅脑急症的疗效评价见表2。

2.3.1 总有效率:8篇文献考察了有效性指标总有效率,包括6篇Meta分析、2篇网状Meta分析。对于总有效率的定义,2篇Meta分析[21,25]和2篇网状Meta分析[19,22]参照《脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准(1995)》[29],4篇Meta分析[20,23-24,28]参照《中药新药临床研究指导原则:试行》[30],总有效率=(基本治愈病例数+显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。3篇Meta分析[20,24-25]和1篇网状Meta分析[22]结果显示,对于脑出血患者,研究组的临床总有效率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。2篇Meta分析[20-21]和1篇网状Meta分析[19]结果显示,对于急性脑梗死患者,研究组的临床总有效率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。2篇Meta分析[23,28]结果显示,对于肺性脑病、肝性脑病患者,研究组的临床总有效率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.01)。

2.3.2 NIHSS评分:6篇文献考察了有效性指标NIHSS评分,其中4篇为Meta分析,2篇为网状Meta分析。2篇Meta分析[20-21]和1篇网状Meta分析[19]结果显示,对于急性脑梗死患者,研究组的NIHSS评分低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。3篇Meta分析[20,24-25]和1篇网状Meta分析[22]结果显示,对于脑出血患者,研究组NIHSS评分降低情况优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 纳入文献的基本特征与质量评价Tab 1 General characteristics and quality evaluation of included literature

表2 安宫牛黄丸治疗颅脑急症的疗效评价Tab 2 Curative effect evaluation of Angong Niuhuang pills in the treatment of craniocerebral emergency

2.3.3 GCS评分:4篇Meta分析考察了有效性指标GCS评分。2篇Meta分析[26-27]结果显示,对于颅脑损伤患者,研究组的GCS评分显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.01)。2篇Meta分析[20,24]结果显示,对于脑出血患者,研究组GCS评分升高情况优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。1篇Meta分析[20]结果显示,对于急性脑梗死患者,研究组的GCS评分高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3.4 其他有效性指标:包括ADL评分、GOS评分、Barthel指数评分、氧化应激指标MDA、丙氨酸转氨酶、血氨和总胆红素,其中3篇为Meta分析,2篇为网状Meta分析。(1)2篇文献考察了ADL评分。1篇Meta分析[24]结果显示,对于脑出血患者,研究组的ADL评分显著提高,与对照组的差异有统计学意义(P<0.01)。1篇网状Meta分析[22]结果显示,对于脑出血患者,研究组的ADL评分高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。(2)1篇Meta分析[26]考察了GOS评分,结果显示,对于颅脑损伤患者,研究组的GOS评分显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.01)。(3)1篇网状Meta分析[19]考察了Barthel指数评分,结果显示,对于急性脑梗死患者,研究组的Barthel指数评分高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。(4)1篇Meta分析[24]考察了氧化应激指标MDA水平,结果显示,对于脑出血患者,研究组的MDA水平显著低于对照组,差异有统计学意义(P<0.01)。(5)1篇Meta分析[23]考察了丙氨酸转氨酶、血氨和总胆红素水平,结果显示,对于肝性脑病患者,研究组上述指标水平显著低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.01)。

2.4 安全性评价

8篇文献考察了不良反应或不良事件及其发生率,其中6篇为Meta分析,2篇为网状Meta分析。1篇Meta分析[24]结果显示,对于脑出血患者,研究组的不良反应发生率低于对照组,差异有统计学意义(RR=0.40,95%CI=0.28～0.57,P<0.000 01)。1篇Meta分析[20]和2篇网状Meta分析[19,22]对安宫牛黄丸联合常规治疗用于急性脑梗死和脑出血的不良反应进行了列举及描述,包括“感染、高血压、恶心、脑损伤、抽搐和肝肾功能损害”等,但是程度轻微,持续时间短。1篇Meta分析[26]结果显示,安宫牛黄丸用于颅脑损伤可减少肺部感染、胃肠道出血和肝肾功能损害等,未发现不良并发症。1篇Meta分析[21]结果提示,安宫牛黄丸治疗急性脑梗死不会增加不良反应的发生,安全性较好。2篇Meta分析[25,28]结果显示,未发现不良反应。

3 讨论

临床上,中医经典名方安宫牛黄丸被广泛用于各种脑病的治疗,并逐渐应用于外科、妇科和儿科等科室[31]。近年来,机制研究的结果也对安宫牛黄丸的临床疗效进行了验证和证据补充。实验研究结果表明,该方具有防止脑出血,阻止血栓形成,重建血管微循环的作用[32]。但临床上对于其应用仍缺乏统一认识和标准,主要是由于对经典名方的证据积累和挖掘不足,导致未能充分发挥中医药的优势[33]。本研究通过快速HTA,对安宫牛黄丸治疗颅脑急症的文献进行回顾,为即将开展的真实世界研究奠定基础。

本研究发现,安宫牛黄丸联合常规方案治疗颅脑急症的临床总有效率普遍优于单纯常规治疗,在降低NIHSS评分和氧化应激指标MDA水平,提高GCS评分、ADL评分、GOS评分和Barthel指数评分等方面具有一定优势;同时,其不良反应发生率低,安全性较好,可用于颅脑急症的中西医结合治疗。AMSTAR 2量表评估结果显示,本领域文献方法学质量偏低,主要由于以下问题:(1)研究方案均未提前确定;(2)检索策略制定不全面,并且未提供全部的排除文献清单和理由,在一定程度上对系统评价的严谨性造成了影响;(3)在结果的解释中,大多数文献未考虑偏倚风险的影响,也未考虑其对证据整合的影响,可能会使结果缺乏一定的可靠性;(4)在定量分析时,几乎都未全面调查发表偏倚以及解释其对结果的潜在影响;(5)未对利益冲突及资助来源进行报道。研究发现,目前尚缺乏安宫牛黄丸治疗颅脑急症的经济学评价,提示今后应加强开展该类研究。

同时,本研究也存在一定的局限性:(1)纳入的研究缺乏随访观察数据,未能监测安宫牛黄丸治疗颅脑急症的远期效果。(2)各研究普遍对不良反应的关注和报告较少,未报告病死率、恶化率等不利指标,有待于后期开展相关的研究进行评估。(3)本研究应用快速HTA,简化了流程以及减少了评估周期,但在一定程度上可能存在选择偏倚。(4)由于原始研究质量较低,本领域指南较少,故本研究并未纳入原始研究及指南,可能导致研究结果不够全面。

综上,本次快速HTA明确了安宫牛黄丸可有效治疗颅脑急症,但基于临床实际的结局指标评价仍需更为严谨、科学设计的临床研究验证,同时建议对HTA指标加强研究。以安宫牛黄丸为示例,开展中医药经典名方的证据总结及梳理,设计并实施高质量临床研究,探索中西医结合诊疗模式,是践行“健康中国”战略的具体实践。