中医药调控慢传输型便秘水通道蛋白研究进展*

孟之雅,陈萌

1.辽宁中医药大学,辽宁 沈阳 110847; 2.辽宁中医药大学附属第三医院,辽宁 沈阳 110003

在中医学理论体系中,津液被视为人类生命活动的物质基础。《黄帝内经》中曾阐述:“津”者,多清稀,起到滋润的作用;“液”者,多浓稠,起到濡养的作用。“大肠主津”指大肠在传输转化糟粕时,从小肠消化吸收后的残渣里重吸收水液,最终仍保留少部分津液,从而使便软易排出。故“大肠主津”功能对于大便的排出起着至关重要的作用[1]。慢传输型便秘(slow transit constipation,STC)作为一种原发性便秘,患者无器质性改变[2],该病主要临床表现之一为大便干或硬而导致排出困难。

水通道蛋白(Aquaporins,AQPs)作为一种小分子的水孔蛋白,除对水分子通透,对甘油等其他小分子也具有选择透过的作用。因其嵌在细胞膜内,故能够快速实现跨膜运输功能,进而能够维持体内水液动态的平衡。近年来诸多研究证实:部分AQPs分布在哺乳动物肠道组织内,并且在肠道内不同位置的细胞中均有相关表达[3]。

中医药的应用是在中医学理论体系指导下,各代医家在实践中对疾病治疗的经验总结。大量的实验及临床疗效证明,中医药在疾病的治疗与干预中具有独特的优势,其在STC治疗中的优势亦逐步展现。中医学认为,大肠主津理论与STC的发病机制有着密切联系。现代医学研究发现,可以通过调节AQPs相关表达,进而改善STC相关症状。由此可见,“大肠主津”与AQPs呈关联性。研究“大肠主津”相关理论与AQPs之间的关系,对运用中医药治疗STC具有重要意义,故本文将现阶段该领域的研究进行总结,以期为今后中医药治疗STC提供思路与方向。

1 “大肠主津”内涵

《中医基础理论》将大肠生理活动定义为:大肠将由小肠推动下的食物残渣及剩余的水分承接后,当中的一部分水液被重新再吸收,再将糟粕残渣以粪便形态排出。大肠这种重新吸收水分及调节水液代谢的功能被称为“大肠主津”。从中医学整体观念出发,食物和水从入口到转化为粪便排出的整个消化吸收过程,皆由五脏与六腑共同作用。饮食物由口进入胃中,胃将其转化为食糜,再由脾进行运化,水谷中的精微物质由脾气向上传输于心肺,向下传达到肾,以达营养全身的目的;经过消化吸收后饮食物变为糟粕,由肺、胃、肾协同作用,传输进大肠。《素问·灵兰秘典论》曰:“大肠……传道……变化出……”其中的“变化”就是指小肠内经腐熟的水谷残渣,在大肠内转化成为糟粕。因大肠具有六腑“通”与“降”的生理特性,并且有能“泻”不能“藏”的特点,故可推动糟粕的传输和排出。因此,大肠主津是指大肠在传输运化糟粕时对其中多余的水分重新吸收的过程。《脾胃论》中载:“大肠主津……受胃……荣气……行上焦,溉皮……实腠理。”大肠“主津”的功能是人体水液代谢不可分割的重要组成部分。“大肠主津”功能紊乱时,大肠对水液和营养物质无法吸收,则可引起腹泻等。当因气、血、阴虚及燥热等影响大肠“主津”功能失常时,可引起肠道内津液量少,同时会引起便干、便硬,排出困难,最终导致便秘的产生。《诸病源候论·大便难候》载:“大便……不通者……三焦五脏……冷热之气……津液竭燥……痞结……不通”。即津液不足、糟粕内结、“水”不能够“行舟”皆为便秘发生的重要因素。

2 AQPs的现代医学研究

AQPs作为细胞内与细胞间水流的调节器,能够促进水通过细胞膜。AQPs分布广泛,同一个细胞内可能存在不止一种AQPs。自从第一个AQPs在二十世纪八十年代被发现以来,现今已有13个AQPs(AQP0-12)陆续被证实存在于哺乳动物的细胞中[4]。大多数的AQPs仅可以渗透水,不能够渗透无机或有机小分子,但在AQP3、AQP7和AQP9的相关研究中发现,其也可以渗透尿素和甘油[5]。相关研究证实,已知与胃肠道细胞相关的AQPs有9种:AQP1,AQP3-5,AQP7-11[6-7]。其中在参与肠道的水液调控时,AQP1、AQP3、AQP4、AQP8常发挥作用[8-10]。

正常人体分布于肠道的AQPs几乎维持恒定,水液代谢亦维持相对稳定。STC发生时,相关AQPs的表达发生变化。AQP1作为第一个被发现的AQPs,具有高度选择性,当其蛋白的表达量改变时,可引起肠道水液代谢失常,从而导致粪便的含水量降低,最终诱发排便困难[11]。AQP3作为水的转运蛋白,常分布于结肠组织内上皮细胞基底的外侧膜。当调高AQP3表达水平时,大肠内水的透散性能得到提升,促进了肠道吸收水分能力和肠运动能力,进而改善STC相关症状[12-13]。AQP4同样分布于结肠组织的上皮细胞内,与AQP3相似,亦对水有转运透散和吸收能力。AQP4表达向下调控时,可控制肠道对电解质和水的吸收能力,进而达到使粪便质软,易于排泄的目的,故AQP4对肠道内水液代谢与吸收有干预作用[14]。AQP8在结肠黏膜中的上皮细胞与杯状细胞内表达,参与粪便的水分重新吸收和肠道内液的分泌[15]。当AQP8相关表达降低时,大肠对水液的重吸收能力减弱,粪便的含水量得到提升,进而易于排出[16]。

3 “大肠主津”与 AQPs 的相关性

邱凤等[17]研究认为,“大肠主津”应分为两个部分,其一是大肠内津液的分泌,用于肠道内的润滑,降低肠道机械性损伤的风险[17]。镜下研究示,大肠黏膜内存在大量杯状细胞(goblet cell,GC),GC可诱导大肠黏膜分泌肠道内黏液,在肠道黏膜上皮的表面形成一层黏液层,从而维持肠道内津液动态的平衡[18]。当肠道内黏液及分泌物量过少,肠道内黏液层不能保护肠道黏膜,肠道的通透性会增强,致肠道干燥,进而导致肠道内环境发生改变,对粪便产生和排泄造成影响,进而引发便秘。所以,粪便得以顺利排出,是由肠道“分泌”与“吸收”能力共同协调,相互作用,使肠道内津液的代谢维持在平衡状态,最终使肠道的传输运化功能正常,易于粪便排出。近年研究发现,AQPs是一种广泛分布于胃肠道细胞膜上的一类蛋白,目前主流研究认为,其是胃肠道细胞内外水液运输的重要途径[7]。AQPs可以明显提高肠道细胞细胞膜的透水性能,对维持肠道对水分的吸收,肠液的分泌及稳定肠道内外环境的动态平衡均起到协同作用[19]。而中医“大肠主津”同样能够起到保持肠道内外水液平衡的作用。虽然现代医学和中医学理论体系存在差异,但“大肠主津”理论与AQPs在功能方面却有异曲同工之妙。

4 中医药干预

笔者对近年来研究进行梳理发现,运用中医药进行STC相关症状的改善与治疗已经成为研究热点。伴随着中医学的创新与发展,学者们运用单味中药或中药复方,以及中医特色疗法治疗STC疗效显著。

4.1 单味中药白术入脾经与胃经,为补脾气“第一药”,可缓脾,亦可实脾。陈思敏等[20]研究发现,大剂量生白术的运用可明显改善STC大鼠便秘相关症状,其相关作用机制可能与升高结肠组织内的AQP3表达、抑制结肠组织内的AQP4表达有关。杜丽东等[21]运用当归治疗血虚型便秘时,发现当归可能通过调节结AC-cAMP-PKA的信号通路,来下调结肠内AQP8表达,抑制结肠对水分的吸收,提升结肠的润滑功能,从而达到润肠通便的目的。杜丽娟等[22]运用大黄治疗便秘大鼠时,通过下调大鼠结肠上皮细胞膜上的功能性AQP3的数量,来降低结肠的水分吸收效率,使粪便内含水量增加。这可能是大黄改善STC相关症状的关键一环。方圆之等[23]采用白芍对STC小鼠进行灌喂,证明白芍有明显的通便功效,可能与降低结肠内AQP4及VIP水平从而增加结肠内的水分含量,下调肠道平滑肌的张力有关。甘江华等[24]在对三种石斛的研究中发现,三种石斛可以使AQP3表达量大幅降低,并且能够升高大鼠回肠组织中胃动素的水平,下调生长抑素的水平,其中霍山石斛量效关系更为明显。故霍山石斛对脾阴虚型STC大鼠具有明显的疗效,其作用机制与水液代谢和肠动力有关。

4.2 中药复方中医认为,津液不足是便秘发生与发展的重要原因。马雪巍等[25]运用增液汤对STC大鼠进行灌喂后发现,大鼠远端结肠组织内AQP9的含量上升,故认为AQP9表达的增加是使“增水行舟”疗法得以实现,进而改善和治疗STC相关症状的主要机制。潘姣等[26]将缩泉润肠方灌喂大鼠时发现,缩泉润肠方能够调控STC大鼠肠道内水液的代谢和促进胃肠动力,其可能机制为调控AQP3和AQP8及AQP9 的相关表达。朱依琳等[27]将火麻仁与芦荟相配伍,运用于STC小鼠进行相关研究时发现,二者相配能够明显改善小鼠的STC状态,使粪便停留在肠道里的时间缩短,通过对肠组织内AQP3下降、AQP9的提升进行表达,减少了结肠对水液的重复吸收,进而增加肠道内肠液的分泌;与此同时对肠道内神经递质SP、5-HT、VIP的含量进行调控,增强胃肠道动力,协同改善STC相关症状。吴本升等[28]研究发现,采用温阳益气方治疗STC的机制可能是通过提高血清中的VIP与SP含量,进一步调节NK-lmRNA与PKAmRNA的相关表达,最终使肠内粪便含水比重增大,兼以增加肠蠕动的能力,进而起到治疗或改善STC相关症状的作用。在运用助阳通便膏对STC大鼠进行治疗后,张洋等[29]对大鼠结肠组织进行相关研究时发现,助阳通便膏可能通过使AQP3表达降低来调节肠道对水分的吸收,这可能是该方治疗STC的一种作用机制。王璐等[30]研究发现,助阳通便膏治疗STC可能是通过提升结肠组织内VIP-CAMP-PKA-AQP3信号通路的相关表达来实现。STC的主要临床表现之一为便干难以排出,中医学认为此表现与“大肠主津”关系密切。卜贺启等[31]在临床中将80名STC患者随机分为两组,治疗组予养阴润肠方进行治疗,观察组予常规治疗,一个治疗周期后,治疗组疗效明显优于对照组;在对患者肠黏膜RNA进行相关检测时发现,STC相关症状得以改善,可能与养阴润肠方上调AQP3及AQP8相关表达相关。

以上研究均证实:通过中医药干预,AQPs的相关表达发生相应改变,从而使粪便的含水量升高或肠液量增加,最终达到改善便秘相关症状的目的。

5 总结及展望

“大肠主津”既是肠道对“水”与“液”的吸收,也是对肠道内液体的分泌,正确发挥其“主津”的功能,才能使粪便得以顺利排出。AQPs是一种大量分布于结肠内的、有选择性的跨膜运输蛋白,其相关表达发生变化时,可对肠道内液体的分泌和吸收产生重要影响作用。大量实验证明,AQPs表达正常可能作为“大肠主津”功能正常的分子生物学依据。当“大肠主津”功能失常,AQPs相关表达产生相应变化,则可导致便秘与泄泻产生。应用中医药可有效调节STC相关症状,通过多途径、多靶点对疾病进行治疗。

综上,AQPs与“大肠主津”联系密切,通过调理AQPs治疗STC“水”“液”代谢失常可以作为潜在的疾病治疗靶点,有着较好的治疗前景。深入探索中医药对于AQPs表达的具体作用,可以更好地诠释“大肠主津”理论在现代医学中的应用,为“大肠主津”理论应用于STC疾病的临床治疗提供了坚实的理论基础。