儿童身材发育缓慢与OC、β-CTX、IGF-1、IGFBP-3的相关性

宋晓龙,李玉芳,周建平

陕西省人民医院放免中心,陕西西安 710068

身材矮小症是指儿童身高较同地区、同性别、同年龄的健康发育儿童平均身高低2个标准差或3个百分位[1],是儿童成长阶段中较常见的内分泌疾病。诱发矮小症的原因较多,如特发性矮小、生长激素(GH)缺乏、甲状腺功能降低或其他代谢性疾病等。随着生活水平不断提高,儿童个体发育良好,家长对于儿童的身高期望值也日益增长。早发现、早干预、早治疗可明显改善患儿的生长速度,避免身材矮小给患儿及其家庭带来严重的心理负担。有研究表明,下丘脑-GH-胰岛素样生长因子-1(IGF-1)轴为重要的人体内分泌代谢轴,在生长发育过程中发挥重要调控作用[2]。骨钙素(OC)是骨形成标志物,β-骨胶原交联(β-CTX)是Ⅰ型胶原蛋白的羧基端降解产物,反映骨吸收活性,二者可用于评价破骨细胞活性和骨吸收状况[3],从而反映儿童骨骼生长情况。本研究探讨儿童身材发育缓慢与血清GH、IGF-1、胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP-3)、25-羟基维生素D[25(OH)VitD]、OC、β-CTX水平的相关性,为临床诊治儿童身材发育缓慢提供参考依据,现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2022年1-8月本院收治的91例特发性矮小症(ISS)患儿作为ISS组,78例GH缺乏(GHD)患儿作为GHD组,另选取同期70例发育正常的儿童作为健康对照组。纳入标准:(1)符合ISS及GHD诊断标准[2];(2)3个月内未接受相关治疗。排除标准:(1)智力发育异常者;(2)合并染色体疾病、代谢性疾病或其他慢性疾病者;(3)神经系统疾病者;(4)脑创伤史者;(5)长期服用影响骨代谢药物者。所有研究对象监护人均知情同意并签署知情同意书。本研究经本院医学伦理委员会审核通过。

1.2仪器与试剂 IGF-1、GH采用安图生物AutoLumo A2000 Plus全自动化学发光测定仪及配套试剂盒进行检测。IGFBP-3、OC、β-CTX采用罗氏Cobas e801全自动化学发光分析仪及配套试剂盒进行检测。25(OH)VitD采用迈瑞CL8000全自动化学发光免疫分析仪及配套试剂盒进行检测。

1.3方法

1.3.1病史采集 询问所有研究对象出生详细情况,包括胎龄、体质量、身高、分娩方式、有无宫内窒息、喂养方式、生活习惯、身高增长情况、有无矮小症家族史等。

1.3.2体格检查 体格发育指标采用国家体育运动委员会研制的身高体质量计测量所有研究对象身高、体质量,并计算体质量指数(BMI),要求测量的精度:身高0.1 cm、体质量0.1 kg。并对患儿的营养状况、四肢发育是否匀称及性器官发育情况进行详细检查[4]。

1.3.3实验室检查 常规检查、甲状腺功能检查及GH、IGF-1、IGFBP-3、骨代谢指标水平检测,部分患儿接受染色体检测或GH激发试验。GH激发试验:第1天,患儿口服可乐定4 mg/kg,分别在服用前及服用后30、60、90、120 min采集空腹静脉血3 mL,采用全自动化学发光免疫分析法检测GH水平;第2天,按0.5 g/kg计算总量,生理盐水稀释为10%精氨酸溶液,30 min内静脉滴注。随后重复第1天的步骤,检测各时间点GH水平。按照2008年中华医学会儿科内分泌遗传代谢学组制定的《矮身材儿童诊疗指南》相关标准进行判定。

1.3.4骨龄测定 骨龄采用美国通用的数字化X线机拍摄并采用图谱法计算得出,由2位儿科生长发育专家评定并取平均值。骨龄指数(BAI)=骨龄/实际年龄。

2 结 果

2.13组体格发育指标及血清学指标水平比较 ISS组、GHD组身高、体质量、BAI、IGF-1、IGFBP-3、GH、OC水平均低于健康对照组,差异均有统计学意义(P<0.05);ISS组BMI、IGF-1、IGFBP-3、GH、OC、β-CTX水平均高于GHD组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 各组体格发育指标、血清学指标水平比较或n(%)]

2.2血清学指标与身材发育缓慢患儿体格发育指标的相关性 Pearson相关分析结果显示,血清IGF-1、IGFBP-3、GH、OC水平与患儿身高、体质量、BAI均呈正相关(P<0.05);血清25(OH)VitD水平与患儿身高、体质量、BMI、BAI均呈负相关(P<0.05);血清β-CTX水平与患儿身高、体质量均呈正相关(P<0.05)。见表2。

表2 血清学指标与身材发育缓慢患儿体格发育指标的相关性

2.3血清GH、IGF-1、IGFBP-3、OC、β-CTX对生长发育缓慢的鉴别诊断价值 以GH、IGF-1、IGFBP-3、OC、β-CTX为检验变量,将ISS赋值为“1”,GDH赋值为“0”。以ISS为状态变量绘制ROC曲线,结果显示,血清GH[ROC曲线下面积(AUC)=0.768,95%CI:0.698～0.838,P<0.001]、IGF-1(AUC=0.588,95%CI:0.502～0.675,P=0.048)、OC(AUC=0.648,95%CI:0.565～0.731,P=0.001)、β-CTX(AUC=0.658,95%CI:0.585～0.740,P<0.001)对鉴别ISS、GHD均具有一定诊断价值。见表3。

表3 血清GH、IGF-1、IGFBP-3、OC、β-CTX对生长发育缓慢的鉴别诊断价值

2.4多因素Logistic回归分析ISS的影响因素 以GH、IGF-1、IGFBP-3、OC、β-CTX为检验变量,大于表3中的最佳截断值赋值为“1”,以发育缓慢(ISS赋值为“1”,GDH赋值为“0”)为因变量,多因素Logistic回归分析结果显示,GH、β-CTX水平升高是发生ISS的危险因素(OR=3.068,P=0.001;OR=1.999,P=0.040)。见表4。

表4 多因素Logistic回归分析ISS的影响因素

3 讨 论

目前,已知矮小症的主要病因包括GHD、ISS、遗传性疾病(如特纳综合征)、宫内发育迟缓、代谢性疾病等,其中GHD与ISS较为常见。身材矮小患儿多存在下丘脑-GH-IGF-1轴的分泌异常及信息传递途径缺陷[5]、GH基因突变等,导致GH分泌缺乏或生物活性减低[6]。在临床诊治过程中,需明确身材矮小患儿的病因后制订个体化治疗方案,以提高临床疗效。GH激发试验是诊断GHD的“金标准”,但操作过程相对复杂,需对患儿进行多次采样,易出现不良反应。因此,寻找一种操作简单且精度高的诊断方案对于明确矮小症患儿的病因具有十分重要的意义。

骨龄可以反映机体的生物学年龄,且BAI较骨龄差(年龄与骨龄之差)能更准确地反映不同年龄患儿的骨龄变化程度,常被作为评估骨成熟度的指标。本研究发现,健康对照组BAI均明显高于ISS、GHD组,由于内源性GH相对缺乏或受体缺陷等原因使骨骼发育落后、骨骼增长幅度明显低于年龄增长幅度[4],从而造成患儿骨龄、身高均低于同龄儿童。

25(OH)VitD是维生素D的主要循环形式,在血液中水平较高且稳定性强,可通过调节钙磷代谢发挥维持机体生命营养、促进骨密度增加、调控骨质生长的作用[7]。本研究结果显示,25(OH)VitD水平与体格发育指标均呈负相关,表明25(OH)VitD可调控钙磷代谢,从而调控骨质生长。

骨骼生长是一个复杂的过程,涉及许多内分泌激素(如GH、IGF-1、糖皮质激素、雄激素等)[8]。本研究发现,健康对照组血清GH、IGF-1、IGFBP-3水平均高于ISS组和GHD组,表明IGF-1、IGFBP-3在儿童身材矮小的筛查与诊断中具有较高的临床价值,与KIM等[9]的研究结果一致。GH由腺垂体细胞合成,以脉冲方式分泌,主要通过IGF-1介导以促进生长发育,可促进蛋白质生成、细胞生长、骨骼发育等。IGF-1水平在血液中比较稳定,无明显脉冲式分泌及昼夜节律变化,是反映儿童内源性GH分泌状况的可靠指标[10]。同时,IGF-1也是某些与GH无关的合成代谢反应的介质,因而临床应用越发广泛,如用于肝炎、肿瘤、骨代谢等疾病的监测[11-12]。IGFBP-3属于具有同胰岛素生长因子高度亲和力特异性的蛋白,与IGF-1相互结合并调节游离IGF-1水平。IGFBP-3水平在血液中相对稳定,不易受其他因素影响,且水平较高,易被监测。本研究发现,GH、IGF-1、IGFBP-3水平与患儿体格发育指标均呈正相关,表明其与儿童生长发育密切相关。

儿童骨骼生长过程中骨骼重建速率非常高,骨形成总量超过骨吸收[3]。OC是骨组织内非胶原蛋白的主要成分,与其他骨形成标志物,如Ⅰ型前胶原氨基端原肽变化趋势一致[13]。OC水平可反映成骨细胞功能,是一种直接的骨生成指标,但其半衰期较短,室温下结构不稳定,个体差异及昼夜波动均较大。CTX被认为是评价破骨细胞活性和骨吸收最有价值的指标之一,可分为由新生胶原降解生成的(α-CTX)和由成熟胶原降解生成的(β-CTX)两种异构形态。本研究结果显示,健康对照组血清OC水平均高于ISS组和GHD组,β-CTX水平均低于ISS组和GHD组,且OC、β-CTX水平与儿童年龄及身高独立相关,与BAUER等[14]研究结果一致。由于生长发育缓慢儿童骨形成降低,且骨吸收大于骨形成,因而骨量低于同龄儿童。儿童骨转换指标反映了生长和重建过程的累积效应,表明OC、β-CTX可作为骨转换指标反映儿童骨骼生长情况,与王斐等[15]的结果一致。本研究发现,GH、IGF-1、OC、β-CTX对鉴别ISS、GHD均具有一定诊断价值,多因素Logistic回归分析结果显示,高水平GH、β-CTX会增加ISS的风险。

综上所述,血清GH、IGF-1、IGFBP-3及OC、β-CTX水平检测可用于评价儿童骨骼发育情况,在儿童身材矮小的早期筛查与诊断及ISS与GHD的鉴别诊断中均具有一定临床价值。GH、β-CTX水平升高是ISS发生的危险因素。但本研究为单中心研究,且研究对象数量有限,随访时间较短,后续可长期随访身材发育缓慢患儿应用GH治疗后各项血清学指标的水平变化,探讨各指标在疗效监测中的应用价值。