抗NMDA 受体脑炎儿童与成人临床特征和预后的对比分析

李志刚 唐晓梅 钟水生

广东三九脑科医院神经内科，广州 510510

抗N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体脑炎是边缘性脑炎中常见的一种类型，多以亚急性发病，主要表现有精神行为异常、惊厥发作、言语障碍、意识障碍、锥体外系症状及自主神经功能障碍等［1］。有研究显示抗NMDA 受体脑炎可发生于任何年龄，且近40%为儿童患者［2］。目前，虽然有大量文献报道成人或者儿童抗NMDA 受体脑炎的临床表现和预后，但对比分析儿童与成人间临床表现、辅助检查和预后差异的研究却少之又少［3-4］。所以，本研究通过对比分析儿童与成人抗NMDA 受体脑炎在临床特点、辅助检查［如脑脊液、磁共振成像（MRI）、脑电图（EEG）等］、预后的差异性，加强临床医生对疾病的认识，以及辅助临床医生对待不同年龄患者针对性治疗。

资料与方法

1.研究对象

收集于2017年1月至2019年1月期间在广东三九脑科医院确诊的46 例抗NMDA 受体脑炎患者临床资料。46 例患者年龄范围为1～52 岁，其中男性22 例，女性24 例，将年龄＜14 岁纳入儿童组，年龄≥14 岁纳入成人组，其中儿童组11 例，年龄（7.6±3.7）岁；成人组35 例，年龄（27.4±13.0）岁。（1）纳入标准（最新指南共识）：所有纳入患者符合2017 年《中国自身免疫性脑炎专家共识》诊断标准。（2）排除标准：明确诊断为单纯疱疹性脑炎、桥本氏脑病等表现为癫痫、精神症状的疾病；原发性精神障碍；血清和脑脊液抗NMDA 受体抗体均阴性。

本研究符合《赫尔辛基宣言》的原则。

2.方法

根据研究方案制定统一标准，回顾性查阅住院病历，采集临床症状体征、相关检验结果和预后信息，录入数据库。主要数据有：（1）患者人口学资料。患者的个人基本信息（包括性别、年龄等）和个人发病时年龄；（2）发病前驱症状。病患在确认患上该病前的相关诊断情况和资料，病患在发病前的既往病史情况和并发疾病以及合并疾病的情况；（3）临床表现：确认患病后的患病诊断治疗过程，首次发病的症状记录和描述，病情急性期的症状描述和记录；（4）实验室检查。样本检测脑脊液常规和生化、EEG、头颅MRI、腹部B超等；（5）定期随访及预后。

3.治疗方案

免疫治疗（糖皮质激素、免疫球蛋白单用或者联合）+对症支持治疗，合并肿瘤者行肿瘤切除术。

4.预后评估

该研究中所有研究对象在出院时通过改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）评价转归。出院后进行电话随访并再次进mRS 评估。（1）0 分：完全无症状。（2）1 分：尽管有症状，但无明显功能障碍，能完成所有日常工作和生活。（3）2分：轻度残疾，不能完成病前所有活动，但不需要帮助能照料自己的日常事务。（4）3分：中度残疾，需部分帮助，但能独立行走。（5）4分：中重度残疾，不能独立行走，日常生活需别人帮助。（6）5 分：重度残疾，卧床，大小便失禁，日常生活完全依赖他人。mRS 评分0 分为完全恢复，mRS 评分为1～2分为显著恢复。

5.统计学方法

统计学方法应用SPSS 19.0 统计软件进行，计数资料用率（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

1.首发症状

儿童组出现发热等前驱症状发生率为45.5%（5/11），成人组发生率为42.9%（15/35）。以精神症状为首发症状：儿童组9 例（81.8%），成人组18 例（51.4%）；癫痫发作：儿童组1例（9.1%），成人组12例（34.3.%）；另外，儿童组1例（9.1%）以肢体无力为首发症状，成人组中有3 例（8.6%）以智能下降为首发症状，2例（5.7%）以肢体无力为首发症状。

2.主要临床症状

儿童组与成人组精神症状、意识障碍、癫痫、中枢性低通气、语言障碍、锥体外系症状、自主神经症状临床症状比较，见表1。儿童组抗NMDA受体脑炎患者发生精神症状的发生率虽然高于成人，但差异无统计学意义（P＞0.05）。儿童组中枢性低通气的发生率明显低于成人患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。儿童抗NMDA 受体脑炎患者表现锥体外系症状的有4例（36.3%），成人患者只有4例（11.4%）出现锥体外系症状，结果说明儿童抗NMDA 受体脑炎患者可能比成年患者更易出现椎体外系症状（P＜0.05）。

表1 两组抗NMDA受体脑炎患者主要临床症状比较[例（%）]

3.辅助检查

儿童组与成人组脑脊液生化、MRI、脑电图、腹部B超或CT辅助检查情况比较，见表2。

表2 两组抗NMDA受体脑炎患者辅助检查阳性率[例（%）]

3.1.脑脊液 实验室检查发现无论是成人还是儿童患者，脑脊液中抗NMDA 抗体都阳性，阳性率为100%。但脑脊液常规和生化检验中，儿童抗NMDA 受体脑炎患者脑脊液异常者只有4例（36.3%），成人患者异常者有22例（62.8%），成人患者脑脊液常规、生化异常率与儿童患者存在差异，且差异有统计学意义（P＜0.05）。

3.2.脑电图 脑电图检查发现11 例（100%）儿童抗NMDA 受体脑炎患者均出现脑电图异常，其中儿童组中有4 例（36.4%）表现为弥漫性慢波，7 例（63.6%）表现为癫痫样放电，包括3 例（27.2%）为弥漫性癫痫样放电，4 例（36.3%）为局灶性癫痫样放电，分别位于额区、中央区、颞区、枕区等部位。成人患者组中异常脑电图有31 例（88.5%），正常脑电图患者4 例（11.4%），其中脑电图异常中有14 例（39.9%）为弥漫性慢波，17 例（48.6%）可见癫痫样放电，其中包括13 例（37.2%）表现为弥漫性癫痫样放电，4 例（11.4%）表现为局灶性癫痫样放电，分别位于额区、中央区、颞区、枕区等部位。两组间脑电图异常率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3.3.MRI检查（均包含MR增强） 影像学检查发现儿童抗NMDA 受体脑炎患者中3 例无MRI 异常表现（27.7%），8 例MRI 异常（72.7%），其中MR 异常者中4 例（6.3%）只表现软脑膜强化改变，4 例（36.3%）颅内发现病灶，如累及边缘叶、视束等。成人患者中有6 例（17.4%）患者MRI 正常，29 例（82.8%）MRI 异常。单纯以脑膜强化表现者有13 例（37.1%），颅内有病灶者15 例（42.8%），且病灶多以边缘叶受累及为主。两组间MRI 异常率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

3.4.腹部B超或CT 腹部B超或CT检查未发现儿童抗NMDA 受体脑炎患者腹部或盆腔无异常表现。而成人患者中有5例（14.3%）患者存在异常，且均为女性患者，包括4例（11.4%）腹部B 超或CT 提示畸胎瘤并且行手术病理证实，1 例（2.9%）腹部彩超提示卵巢囊肿。两组比较发现成人抗NMDA脑炎合并肿瘤可能较儿童患者发病率高（P＜0.05）。

4.治疗与预后

随访3 个月后，重新评估了mRS 评分，得到如下结果：在儿童抗NMDA 受体脑炎患者中mRS 评分为0 分者9 例（81.8%），mRS 评分2 分者1 例（9.1%），mRS 评分3 分者1 例（9.1%）；在成人患者中mRS 评分为0 分者29 例（82.8%），mRS 评分2 分者2 例（5.7%），mRS 评分3 分者2 例（5.7%），mRS评分5分者1例（2.8%），抗NMDA受体脑炎合并畸胎瘤导致患者死亡1 例（2.8%）。两组间预后比较差异无统计学意义（χ2=0.05，P＞0.05）。

讨 论

抗NMDA 受体脑炎是一类抗体针对神经元细胞表面抗原或突触蛋白所致的一种新型自身免疫性脑炎，其临床症状多样、病程经历多个发展阶段、以及其可累及颞叶、海马、岛叶等边缘系统且可伴或不伴肿瘤发生，故既往也称边缘叶脑炎，并且临床表现多样，包括癫痫、意识障碍、精神行为异常、语言障碍和自主神经功能障碍、中枢性低通气、锥体外系症状等［3］。目前发现越来越多的儿童患有抗NMDAR受体脑炎，并且观察到儿童抗NMDAR脑炎科患者的临床表现大部分与成人相似，但仍有不同，本研究通过比较分析46例儿童抗NMDAR 受体脑炎与成人抗NMDAR 受体脑炎，希望有利于进一步加深对该病发生发展的认识。

Dalmau 等［3］研究表明约三成的儿童会有持续＜14 d 的前驱期，而有约一半的18 岁以上的患者会有前驱临床症状，主要表现为发病前出现发热、头痛、乏力等非特异性流感样前驱症状。在本研究中，儿童组出现发热等前驱症状发生率为45.4%（5/11），成人组发生率为41.6%（15/35）。两组比较差异无统计学意义，说明儿童抗NMDAR受体脑炎与成人抗NMDAR受体脑炎在前驱症状发生率上无明显差异，两者出现前期症状的概率都比较高，提示在临床病史询问中应该详细追问患者发病前症状，对疾病诊断可能有重要提示作用。

Florance 等［4］报道，抗NMDAR 受体脑炎常常以精神症状、癫痫、意识障碍等为首发症状，其中以精神症状最常见。本研究发现儿童抗NMDAR 受体脑炎患者中有9例（81.8%）首发症状表现为精神症状，1 例（9.1%）以肢体无力为首发症状，1 例（9.1%）表现为癫痫。成人抗NMDAR 受体脑炎患者首发症状只有18 例（50%）表现为精神症状，12 例（34.3.%）为癫痫症状，3 例（8.9%）以智能下降为首发症状，2 例以（11.1%）以肢体无力为首发症状。结果说明，虽然儿童和成人抗NMDA 受体脑炎都有多种首发症状表现，但都以精神症状为主要首发症状，且儿童患者以精神症状起病的发生频率明显多于成人，虽然没达到统计学意义，但增加儿童患者样本的数量，降低误差，可能就会出现差异。这些提示我们，不管成人或儿童患者，临床上脑炎可疑患者出现精神症状都应密切考虑抗NMDA 受体脑炎的可能，尤其是儿童患者，切勿发生遗漏而导致误诊，同时也需专业判断，排除父母将青少年期发脾气、行为变化、躁动、激惹等行为描述为最初精神症状。

尽管在大多数方面，抗NMDA 受体脑炎的儿童患者临床表现与成人相似，但在某些症状的发生频率和表现上仍存在差异。本研究对比分析主要症状后发现：虽然在意识障碍、癫痫、语言障碍等临床症状上，儿童患者和成人患者在发生频率无明显差异，但儿童患者比成人患者更不容易出现中枢性低通气症状，却更容易出现锥体外系症状。更有趣的是儿童的自主神经表现似乎明显不同于成人患者，目前尚不清楚这些差异是早期诊断的结果，还是它们反映了NMDAR表达的脑干控制方面的发育差异。实际上，也不能排除结果与本研究的样本量与受试者本身对受试者判断产生的偏差有关。

虽然抗NMDA 受体脑炎患者早期的临床症状是疾病诊断的重要依据，但由于临床症状多样，缺乏特异性，导致该病的首次诊断率降低，同时增加了误诊的风险。最终的确诊依赖于抗体的免疫学检测等辅助检查和临床症状的结合。相关文献统计，接近80%的抗NMDA 受体脑炎患者的早期就会就出现脑脊液异常，主要表现为非特异性炎性反应［5］。本研究发现共56.5%的患者出现脑脊液异常，且成人患者阳性率高于儿童患者，可能与儿童免疫系统发育不完善，免疫应答不够有关。同样也可能与样本量小而造成的偏倚有关。在脑电图检查及MRI 检查方面，两者未见明显差异性。11例（100%）患儿中均有脑电图异常，成人组中例脑电图31例（88.5%）。冯雪丹等［6］报道，大部分抗NMDA受体患者出现异常脑电图，有的表现为非特异性慢波，有一部分兼有痫性样发作的表现。本研究中，儿童组11 例中3 例（27.7%）无MRI 异常表现，8 例（72.7%）异常。MRI 异常者中4例（36.3%）仅表现为软脑膜强化，4例（36.3%）颅内发现病灶，1 例（9.1%）以累计边缘叶为主，其中1 例脑内多发病变并累及视束。在成人组35 名患者中有6 例（17.4%）患者正常，29 例（82.8%）发现异常。单纯以脑膜强化表现者13 例（37.1%），颅内有病灶者15 例（42.8%），病灶以边缘叶病灶为主者8 例（22.8%），累计脑干者1 例（2.8%）。美国Dalmau 等［7］研究学者，在2018 年中开展的一个多中心、双盲大样本的研究发现，在抗NMDA 受体脑炎患者中，少于一半的患者（45%）头颅MRI 平扫检查结果未见异常，超过一半的（55%）的患者液体衰减反转恢复序列（FLAIR）或T2MRI 序列上的信号变化微弱或短暂增强病灶强化，异常信号多位于颞叶（中部）、额叶（岛回）、脑膜、海马、大脑皮层、基底节区、胼胝体、脑干、小脑及及脊髓等部位，比较多见的部位为颞叶（中部）、大脑皮层。SPECT 及核磁共振（MRS）波谱研究发现多变的皮质及皮质下多发病灶，而疾病早期可正常［8］。综上，本研究结果与目前国外研究抗NMDA受体脑炎患者EEG和头部MRI基本一致［9-12］。

抗NMDA 受体脑炎的发病曾一度被认为与肿瘤关系密切。2008年Dalmau等［13］研究中，发现59%的抗NMDA 受体脑炎患者合并肿瘤，其中95%是卵巢畸胎瘤。Titulaer 等［14］对577 例抗NMDA 受体脑炎进行统计，发现其中38%（220 例）的患者合并肿瘤，肿瘤患者中有94%（207 例）为卵巢畸胎瘤，2%（4 例）为卵巢外畸胎瘤，4%（9 例）为非卵巢外畸胎肿瘤，包括肺癌、乳腺癌、睾丸癌各2 例，卵巢癌、胸腺癌和胰腺癌各1 例。经统计发现年龄和性别是患畸胎瘤的两大主要正比因素，发病后尤其是在神经症状产生后可以诊断检查出肿瘤。而5%～50%的抗NMDA 受体脑炎与肿瘤有一定程度的关系［15-17］。本研究样本中仅4 例诊断有肿瘤，均为成年人，儿童患者没有并发肿瘤的。该结果说明，相较于成人患者，儿童患者可能不并发或更低风险并发肿瘤，可能与本研究儿童患者整体发病年龄偏小有关。同时，本研究受限于样本数量的有限，结论仍需进一步研究。多数抗NMDA 受体脑炎患者并未合并肿瘤，提示该病发病机制除了副肿瘤综合征还可能有别的免疫相关机制［18-20］。卵巢畸胎瘤和抗NMDA 受体抗体导致的抗NMDA 受体脑炎，二者内在关联还需进一步分析研究和扩展更多病例辅助支撑。

最后，本病主要治疗措施包括免疫治疗、重症监护和物理康复等对症支持治疗［21］。目前一线免疫治疗包括静脉应用丙种球蛋白和糖皮质激素冲击治疗［22］。在本研究中高达9 成以上患者通过糖皮质激素联合或不联合免疫球蛋白联合治疗。有5 例因为复发及一线治疗效果不明显而改为二线治疗，大部分患者症状改善后出院。经过3 个月随诊观察发现儿童患者和成人患者在预后方面未见明显差异，成人组合并肿瘤者，尽快切除肿瘤，可获得良好预后，这可能与所有患者及时检测抗NMDA 受体抗体，患者得到及时诊断和治疗有关。

综上所述，儿童和成人抗NMDA 受体脑炎都多以精神症状为首发表现，但儿童更为多见。与成人相比儿童较少发生中枢性低通气，更多表现为锥体外系症状。成人在脑脊液、腹部B 超或CT 检查比儿童有更多阳性发现，为诊断带来帮助。无论儿童或成人患者，及时诊断、治疗，均可以获得良好预后。