重组人血管内皮抑制素联合放化疗对Ⅱb～IV期宫颈癌患者免疫功能及血清S100A4、KLK5水平的影响

吴燕

（南阳市第二人民医院妇科，河南 南阳 473000）

宫颈癌（Cervical carcinoma，CC）为临床常见疾病，发病率高，仅次于卵巢癌、宫内膜癌，其病死率常年居妇科恶性肿瘤首位，早期症状不明显，确诊时多已处于中晚期，错失手术最佳治疗时机[1-3]。临床针对CC患者主要采用紫杉醇（Paclitaxel，PTX）联合顺铂（Cisplatin，DDP）的TP方案及调强放疗（Intensity-modulated radiation therapy，IMRT）进行治疗，可有效缓解病情，但对部分患者效果欠佳，且毒副反应较多[4]。重组人血管内皮抑制素（Endostatin，ES）注射液可阻断内皮细胞迁移、增值，同时能发挥抗血管生成、抑制肿瘤细胞生长作用[5,6]。但在TP方案化疗及IMRT治疗Ⅱb～IV期CC患者基础上，联合应用ES注射液能否进一步提升疗效，临床报道甚少。基于此，本研究探讨了TP方案化疗及IMRT联合ES注射液治疗CC的应用价值。

1 临床资料与方法

1.1 一般资料

本研究经医院伦理委员会批准，患者自愿参与本研究并签署知情同意书。选取2020年4月至2021年4月我院收治的98例Ⅱb～IV期CC患者作为研究对象，根据不同治疗方案分为观察组和对照组，各49例。其中对照组年龄36～76岁，平均年龄55.23±6.88岁；体质量指数18.6～27.3 kg·m-2，平均体质量指数23.01±1.41 kg·m-2；肿瘤直径4～9 cm，平均6.22±0.71 cm；国际妇产科医师联合会（Federation International of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期：Ⅱb期9例，Ⅲa期15例，Ⅲb期17例，IV期8例；病理类别：鳞癌40例，腺癌9例。观察组年龄34～78岁，平均年龄57.15±6.84岁；体质量指数18.2～27.7 kg·m-2，平均体质量指数22.75±1.36 kg·m-2；肿瘤直径4～8 cm，平均6.09±0.69 cm；FIGO分期：Ⅱb期7例，Ⅲa期18例，Ⅲb期16例，IV期8例；病理类别：鳞癌35例，腺癌14例。两组患者基线资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：符合CC诊断标准[7]；FIGO分期Ⅱb～IV期；临床资料完整。排除标准：伴精神疾病者；合并其他恶性肿瘤者；凝血功能异常者；严重器质性病症者；伴自身免疫性病症者；过敏体质者。

1.2 方法

对照组采取TP方案化疗及IMRT治疗。化疗方案：第1 d静滴PTX注射液（规格：5 mL:30 mg，海南全星制药有限公司，国药准字：H20084032）135～175 mg·m-2，第1～3 d静滴DDP注射液（规格：50 mL:50 mg，齐鲁制药有限公司，国药准字：H20213819）40 mg·m-2；化疗开始之日即进行放疗，3w为1个化疗周期。放疗方案：仰卧位，IMRT治疗仪（美国，X-RAD 225 Cx，Precision X-ray）扫描厚度设置为5 mm，范围自坐骨结节下缘5 cm至第10胸椎位置；明确临床靶区，上界：L4～L5间；下界：闭孔下方；计划靶区：外扩临床靶区5～10 mm；处方剂量：临床靶区（CTV）50 Gy，2 Gy·次-1，共25次，每周5次。

观察组在对照组基础上，在第1～14 d增加静滴ES注射液（规格：3 mL: 15 mg（2.4×105U），山东先声生物制药有限公司，国药准字：S20050088）15 mg·次-1，Qd。

两组持续治疗3疗程。

1.3 观察指标

1.3.1 总有效率

完全缓解：病灶消失，持续时间＞4 w：部分缓解：肿瘤最大直径缩小≥50%，持续时间＞4 w；疾病稳定：介于部分缓解与进展之间；疾病进展：肿瘤最大直径增加≥25%，或出现新病灶；将完全缓解、部分缓解、疾病进展计入总有效率。

1.3.2 功能状态

功能状态以卡氏（Karnofsky，KPS）评分评估[8]，KPS评分增加（较治疗前）≥10分为改善；KPS评分减少（较治疗前）＜10分为降低；稳定：分值介于降低与改善之间。

1.3.3 血清指标

取患者静脉血4 mL，室温凝固，3000 rpm离心10 min后分离血清，以酶联免疫吸附法测定血清血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）、基质金属蛋白酶-9（Matrix MetalloProteinase-9，MMP-9）、钙离子结合蛋白A4（Recombinant S100 Calcium Binding ProteinA4，S100A4）、激肽释放酶相关肽酶5（Recombinant Kallikrein 5，KLK5）水平。

1.3.4 免疫功能水平

取患者静脉血4 mL，采用枸橼酸钠抗凝，以流式细胞仪（贝克曼库尔特，CytoFLEX）测定CD3+、CD4+、CD8+百分数，并计算CD4+/CD8+。

1.3.5 毒副反应发生率

观察并记录患者治疗期间发生的毒副反应，包括：骨髓抑制、胃肠反应、放射性食管炎、放射性膀胱炎，并计算毒副反应发生率。

1.4 统计学分析

所有数据使用SPSS22.0软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（±SD）表示，采用t检验；计数资料以例数（%）表示，采用χ2检验，等级资料采用秩和检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近期疗效比较

观察组治疗总有效率明显较对照组高（P＜0.05）。见表1。

表1 两组近期疗效比较（例（%），n=49）

2.2 两组功能状态变化情况

治疗3个疗程后，观察组功能状态改善人数多于对照组，功能状态降低人数少于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组功能状态变化情况（例（%），n=49）

2.3 治疗前后两组血清VEGF、MMP-9、S100A4、KLK5水平比较

治疗前，两组血清VEGF、MMP-9、S100A4、KLK5水平无明显差异（P＞0.05）；治疗3个疗程后，两组血清VEGF、MMP-9、S100A4、KLK5水平明显低于治疗前，且观察组明显低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 治疗前后两组血清VEGF、MMP-9、S100A4、KLK5水平比较（±SD，n=49）

表3 治疗前后两组血清VEGF、MMP-9、S100A4、KLK5水平比较（±SD，n=49）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05。

组别 VEGF(ng·L-1) MMP-9(μg·L-1) S100A4(μg·mL-1) KLK5(ng·mL-1)治疗前 治疗3个疗程后治疗前 治疗3个疗程后治疗前 治疗3个疗程后治疗前 治疗3个疗程后对照组228.41±22.16 172.14±13.02*297.54±23.01 267.98±20.74*7.75±2.34 4.83±0.82*5.36±1.27 1.19±0.35*观察组236.54±21.57 119.58±11.65*#302.14±22.19 219.36±18.22*#7.68±2.03 3.06±0.74*#5.28±1.19 0.74±0.23*#

2.4 治疗前后两组免疫功能比较

治疗前两组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+无明显差异（P＞0.05）；治疗3疗程，两组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+较治疗前明显降低，CD8+较治疗前显著升高，且观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明显低于对照组低（P＜0.05），观察组CD8+明显高于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 治疗前后两组免疫功能比较（±SD，n=49）

表4 治疗前后两组免疫功能比较（±SD，n=49）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05。

组别 CD3+(%) CD4+(%) CD8+(%) CD4+/ CD8+治疗前 治疗3个疗程后治疗前 治疗3个疗程后治疗前 治疗3个疗程后治疗前 治疗3个疗程后对照组 51.02±5.22 39.87±4.17* 32.19±4.08 23.71±2.87* 30.11±4.01 40.41±4.74* 1.07±0.21 0.59±0.07*观察组 51.65±6.21 46.19±4.85*# 32.66±3.12 28.45±3.34*# 30.35±3.67 36.41±3.39*# 1.08±0.24 0.78±0.12*#

2.5 两组毒副反应发比较

观察组骨髓抑制发生率24.49%（12/49）、胃肠反应发生率28.57%（14/49）、放射性食管炎发生率18.37%（9/49）、放射性膀胱炎发生率6.12%（3/49）。对照组骨髓抑制发生率44.90%（22/49）、胃肠反应发生率48.98%（24/49）、放射性食管炎发生率38.78%（19/49）、放射性膀胱炎发生率22.45%（11/49）。观察组各毒副反应发生率均明显低于对照组（P＜0.05）。

3 讨论

相关研究指出，CC发病率在我国呈逐年递增趋势，且趋于年轻化，对患者生命安全造成极大负面影响[9,10]。TP方案化疗及IMRT是临床治疗Ⅱb～IV期CC患者的常用治疗方案，TP方案对常规细胞具有保护、识别作用，能有效抑制肿瘤细胞生长，破坏细胞膜结构，从而促使肿瘤细胞凋亡，但易引发骨髓抑制、胃肠反应等毒副反应，影响预后[11]；而IMRT为治疗CC患者新技术，可通过照射并控制靶区剂量，降低正常组织接受剂量，保证患者接受精确治疗[12]。ES注射液属抗血管生成药物，可通过调整血管因子抑制内皮细胞转移，防止肿瘤新血管再生[13,14]。

本研究数据显示，治疗3个疗程后观察组治疗总有效率高于对照组，功能状态优于对照组，各项毒副反应发生率均较对照组低，可见，ES注射液辅助治疗Ⅱb～IV期CC患者可进一步提升疗效，提高功能状态，减少毒副反应发生。原因分析在于，ES注射液具有作用广泛、靶向明确等特点，可抑制新生血管生成，同时可对肿瘤细胞生长产生抑制效果，阻断肿瘤细胞生长所需养分，从而缩小肿瘤体积达到治疗目的，此外，对机体正常细胞无损害，从而可有效减少抗药性事件发生。研究指出，机体免疫功能抑制可对肿瘤复发、转移产生一定程度影响，而化疗时亦会损害机体免疫功能，CD3+、CD4+、CD8+于抗肿瘤免疫反应中起着主导作用，检测其水平可反映机体免疫功能状态[15]。本研究结果显示，观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于对照组，CD8+低于对照组，可见，ES注射液辅助治疗Ⅱb～IV期CC患者可有效降低对机体免疫功能的影响。

另外，血管生成贯穿恶性肿瘤发生、发展全过程。肿瘤血管生成是由肿瘤细胞或基质细胞分泌的血管生成因子所诱导，其中VEGF属血管生成刺激因子，可在肿瘤局部作用于内皮细胞，对新生血管结构形成产生促进效果[16]；血清S100A4为钙离子结合蛋白，可参与肿瘤细胞迁移、分化，可通过结合非骨骼肌肌球蛋白重链的蛋白激酶C磷酸化，增强肿瘤细胞活性；血清KLK5为激肽释放酶中的一种，具有糜蛋白酶样、胰蛋白酶的底物特异性，可通过细胞分泌后水解细胞外分子，从而降解、激活相关蛋白，其水平可参与肿瘤细胞发生、发展；本研究数据中，应用ES注射液治疗的CC患者上述血清因子水平下降幅度更高，表现出其在改善患者病情方面也具有一定优势。笔者认为这可能在于，ES注射液可调控结构异常肿瘤血管，使之正常化，使免疫抑制性肿瘤微环境转化为免疫支持性，还可通过抑制血管的内皮细胞形成破坏血管，从而发挥抗肿瘤效果，进而改善机体免疫功能，提高免疫细胞对肿瘤的杀灭作用。

综上，ES注射液辅助治疗Ⅱb～IV期CC患者可进一步提升疗效，提高功能状态，减少毒副反应，降低对机体免疫功能的影响。