超早期应用阿加曲班治疗急性缺血性脑卒中对凝血酶-抗凝血酶复合物、D-二聚体及预后的影响

朱微微

（内黄县人民医院，河南 安阳 456300）

急性缺血性脑卒中（Acute ischemic stroke，AIS）是常见的脑心血管疾病，具有较高的发病率和致残率[1]。AIS的发病为脑动脉血管闭塞，引起脑组织血液供应减少，造成脑组织缺氧缺血坏死，进而导致该病的发生。静脉溶栓治疗是目前恢复血流灌注的最主要措施，可促进阻塞血管的再通，恢复脑组织的血液供应，减轻缺氧缺血对脑组织的损伤[2,3]。重组组织纤溶酶原激活剂（Recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）是我国主要使用的溶栓药，可有效挽救时间窗为4.5 h或6 h内的缺血半暗带组织，挽救时间窗在4.5 h内接受治疗为超早期治疗[4]。然而rt-PA的益处与血栓溶解有关，只有20～30%的患者达到闭塞血管完全再通，不到60%的患者部分再通，至少15%的患者临床恶化，此外大部分大血栓的患者，rt-PA无法再灌注大脑组织[5,6]。在动物研究中显示，直接凝血酶抑制剂阿加曲班与rt-PA联合给药可有效改善微循环，促进血管再通，防止血管再闭塞，从而减少梗塞范围[7]。AIS伴有凝血纤溶系统标志物的变化，通过对相关凝血纤溶标志物检测有助于判断患者的凝血状态，对患者的预后具有一定的预测价值[8]。而超早期rt-PA联合阿加曲班对凝血纤溶系统标志物的影响仍不确定，本研究通过回顾性收集超早期接受rt-PA治疗和rt-PA联合阿加曲班治疗的AIS患者资料，分析对凝血酶-抗凝血酶复合物（Thrombin-antithrombin complex，TAT）、D-二聚体及神经动能恢复和远期预后的影响，为超早期rt-PA联合阿加曲班的临床治疗提供参考。

1 对象和方法

1.1 研究对象

收集2018年1月至2021年6月在我院接受治疗的AIS患者147例，男性85例，女性62例，年龄48～69岁，平均年龄58.4±5.6岁。根据患者入院后不同的治疗方案，发病4.5 h内仅接受rt-PA溶栓治疗的患者为对照组（n=76），接受rt-PA联合阿加曲班治疗的患者为观察组（n=71）。

纳入标准：AIS诊断符合《中国急性脑卒中诊治指南》[9]；发病4.5 h内接受rt-PA或rt-PA联合阿加曲班溶栓治疗。排除标准：近2 m有手术或外伤史；恶性肿瘤患者；自身免疫性疾病；急性心肌梗死；出院后90d内死亡的患者。两组间一般临床资料比较均无统计学差异（P＞0.05），见表1。

表1 患者基线资料比较

本研究经过医院伦理委员会批准，患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法

rt-PA静脉溶栓治疗，以0.9 mg·kg-1（总剂量小于90 mg）的剂量静脉注射，取0.09 mg·kg-1，在l min内静脉推注完毕，再将剩余的0.81 mg·kg-1的rt-PA加入100 mL的生理盐水中，在l h内静脉滴注完毕。阿加曲班在初始2日，一日60 mg，以适当输液稀释，24h持续滴注，其后5 d每次10 mg，早晚各1次，每次滴注3 h，治疗周期7 d。

1.2.2 神经功能损伤评估

AIS患者分别于入院时采用美国国立卫生院神经功能缺损评分（National Institutes of health neurological deficit score，NIHSS）评估患者神经功能缺损程度。NIHSS评分包括意识水平、凝视、视野、面瘫、上肢运动、下肢运动、共济失调、感觉、语言、构音障碍、忽视等11个方面，总分0～42分。NIHSS评分越高，神经功能缺损越严重。

1.2.3 TAT、D-二聚体检测

治疗前及治疗后使用含有柠檬酸钠的抗凝管收集肘静脉血5 mL，用于测量TAT和D-二聚体水平。以3000 rpm离心10 min收集血浆，然后储存置-80 ℃冰箱中。采用化学发光法测定血浆TAT水平；免疫比浊法测量血浆D-二聚体水平。

1.2.4 预后评估

出院90 d对患者进行随访，根据改良的Rankin量表（Modified Rankin scale，mRS）评估患者的预后，mRS评分标准：完全无症状为0分；有症状，但无明显功能障碍，能完成日常生活为1分；轻度残疾，不能完成病前所有活动，但不需要帮助，能照顾自己的事务为2分；中度残疾，要求一些帮助，但行走不需要帮助为3分；重度残疾，不能独立行走，无他人帮助不能满足自身需要为4分；严重残疾，卧床、失禁，要求持续护理和关注为5分；死亡为6分。mRS≤2分为预后良好，mRS＞2分为预后不良。

1.3 统计学分析

采用SPSS21.0处理数据，计量资料采取Bartlett方差齐性检验与 Kolmogorov-Smirnov正态性检验，均确认具备方差齐性且近似服从正态布，以均数±标准差（±SD）表示，采用独立样本t检验，非正态分布资料计量资料以中位数（四分位间距）M（Q25，Q75）表示，组间比较采用秩和检验；计数资料采用百分比（%）表示，采用χ2检验；Pearson相关性分析TAT和D-二聚体水平与NIHSS评分的关系，应用单因素和多因素logistic回归分析影响预后的危险因素，受试者工作曲线（Receiver operating curve，ROC）分析TAT和D-二聚体水平预测患者预后不良的临床价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后TAT和D-二聚体水平变化

治疗前，对照组和观察组间TAT、D-二聚体水平无统计学差异（P＞0.05）。与治疗前相比，对照组治疗后TAT和D-二聚体水平降低（P＜0.05），观察组治疗后TAT和D-二聚体水平降低（P＜0.05）；且与对照组相比，观察组治疗后TAT和D-二聚体水平更低（P＜0.05），见表2。

表2 治疗前后TAT和D-二聚体水平变化（±SD）

表2 治疗前后TAT和D-二聚体水平变化（±SD）

注：*与对照组治疗后相比，P＜0.05；#与同组治疗前相比，P＜0.05。

组别 例数 TAT (μg·L-1) D-二聚体(mg·L-1)对照组 76治疗前 7.31±1.23 1.13±0.28治疗后 5.65±1.72# 0.74±0.18#观察组 71治疗前 7.70±1.63 1.23±0.31治疗后 4.24±0.88*# 0.38±0.12*#

2.2 治疗后NIHSS评分和出院后90 d mRS评分的比较

观察组治疗后NIHSS评分为7（2,13）分，低于对照组9（5，17）分（Z=3.658，P=0.038）；观察组90 d mRS评分为1（0，4）分，低于对照组2（1，5）分（Z=3.514，P=0.042）；观察组90 d预后良好率为78.87%（56/71），高于对照组59.21%（45/76），（χ2=6.601，P=0.010）。

2.3 治疗后TAT和D-二聚体水平与NIHSS评分的相关性分析

治疗后TAT和D-二聚体水平与NIHSS评分均呈正相关（r=0.514，P＜0.001；r=0.486，P＜0.001）。

2.4 单因素和多因素logistic回归分析影响患者预后不良的危险因素

以预后不良为因变量，经单因素logistic回归分析显示，年龄增加、心房颤动、TAT水平增加和D-二聚体水平增加对预后不良有影响。经多因素logistic回归分析显示，年龄增加、TAT水平增加、D-二聚体水平和NIHSS评分影响预后不良的独立危险因素（P＜0.05）。见表3。

表3 分析影响患者预后不良的危险因素

2.5 治疗后TAT和D-二聚体水平对预后不良的预测价值

TAT预测预后不良的临界值为5.92 μg·L-1，灵敏度为83.2%，特异度为78.6%，曲线下面积为0.875。D-二聚体预测预后不良的临界值为0.45 mg·L-1，灵敏度为74.5%，特异度为76.3%，曲线下面积为0.731。TAT预测预后不良的曲线下面积大于D-二聚体（Z=3.685，P=0.037），见图1。

图1 治疗后TAT和D-二聚体水平对预后不良的预测价值

3 讨论

rt-PA是治疗AIS最常用的静脉溶栓药，发病时间窗4.5 h内可有效挽救半暗带组织，而与凝血酶抑制剂的联合使用是否可有效改善患者的预后还不清楚。在本研究中，观察组治疗后TAT和D-二聚体水平均低于对照组治疗后，说明rt-PA联合阿加曲班可有效降低机体的高凝状态。高凝状态也被成为血栓前状态，是指多种因素引起的凝血、纤溶和抗凝系统的功能失调，是血液的凝固性增加，有利于血栓的形成。Kapil等[10]研究显示，抗血小板和抗凝治疗可有效预防脑卒中的发生。在一项房颤合并AIS的研究[11]中显示直接口服抗凝剂治疗可降低卒中的严重程度，改善患者的短期预后。在本研究中观察组NIHSS评分和出院后90 d mRS评分均低于对照组，说明观察组的预后较好。经过相关性分析显示，治疗后TAT和D-二聚体水平均与NIHSS评分呈正相关，且数据显示TAT与NIHSS评分的相关性优于D-二聚体与NIHSS评分的相关性，TAT和D-二聚体可能对患者预后有一定预测价值。

经多因素回归分析显示，年龄、TAT和D-二聚体水平增加是影响患者预后不良的独立危险因素。ROC结果显示TAT和D-二聚体对患者预后不良均具有一定的预测价值，且TAT对患者预后不良的预测高于D-二聚体。有研究[12]显示年龄和血浆TAT浓度高是严重脑卒中发病的独立危险因素，严重AIS的高TAT水平表明存在血栓形成的风险，并推荐这些患者使用抗凝剂治疗。AIS预后不良的患者中TAT水平显著高于预后良好的患者，并且TAT血浆水平升高是为不良预后的有力生物标志物[13]。急性卒中患者TAT水平升高可能导致预后不良，但具体的作用机制尚不明确。AIS的一种重要病理生理机制是高凝状态，TAT水平升高是反映凝血激活和血栓前状态的敏感因素，凝血反应增加可能会影响患者的预后[14,15]。有研究表明与其他亚型相比，心源性卒中患者TAT和D-二聚体水平升高明显。动脉粥样硬化性卒中患者的TAT和D-二聚体适度增加，腔隙性卒中患者的TAT和D-二聚体略有增加，他们可能表明血栓形成的潜在机制因卒中亚型而异[16]。同样，Topcuoglu等[17]报道了心源性卒中患者的TAT水平高于动脉粥样硬化患者，与抗血小板药物不同，尚未确定抗凝药物在预防和管理动脉粥样硬化血栓形成疾病方面的益处和出血风险[18]。但在本研究中虽然收集患者的AIS分型，但并未对不同分型中TAT和D-二聚体水平进行检测，TAT和D-二聚体对不同类型的AIS预后可能有不同的预测价值，仍需进一步细化研究。

综上所述，超早期应用rt-PA联合阿加曲班治疗AIS可有效降低TAT和D-二聚体水平，改善患者预后，且治疗后TAT和D-二聚体水平对不良预后具有一定的预测价值。