血清白细胞介素-8、血管紧张素Ⅱ与慢性心力衰竭患者临床预后的关系

蒋丽 顾宇 段丽钦

慢性心力衰竭(CHF)是存在多种代谢紊乱的临床综合征[1]。美国心脏病学会2017年发布数据显示,20岁以上美国人中650万患有CHF,预计截至2030年CHF患病率将增加46%[2]。一项针对3 730例CHF患者的研究结果表明,CHF患者全因病死率为14.0%,心血管原因病死率为10.0%[3]。因此,研究与CHF临床预后有关的因素仍是临床研究的重点之一。炎症反应在CHF的发生发展中发挥着重要作用,白细胞介素(IL)-8可加重机体炎症反应,进而加重CHF患者心功能损伤程度[4]。肾素-血管紧张素系统(RAS)异常激活也是CHF的重要病理生理机制,可参与心肌重构过程,而血管紧张素(Ang)Ⅱ是RAS的关键效应因子,可引起心肌细胞肥大,在CHF的病理过程中扮演重要角色[5]。此外,Ang Ⅱ还能诱导Toll样受体4(TLR4)表达上调,而TLR4能促进IL-8的分泌,说明Ang Ⅱ与IL-8水平有关。目前临床关于IL-8联合Ang Ⅱ在CHF中的相关研究报道较少。因此,本研究就血清IL-8、Ang Ⅱ与CHF患者临床预后的关系进行分析。

对象与方法

1.对象:选取2019年11月～2020年11月我院收治的CHF患者168例,其中男106例、女63例,年龄56～78岁,平均年龄(67.10±4.19)岁。纳入标准:(1)符合《慢性心力衰竭基层诊疗指南(2019年)》[6]中CHF诊断标准;(2)美国纽约心脏病协会(NYHA)分级[7]为Ⅱ-Ⅳ级;(3)病史≥3个月;(4)入院时生命体征平稳。排除标准:(1)合并急性心肌梗死发作期、急性肺栓塞等引起的急性心力衰竭;(2)合并恶性肿瘤、血液系统疾病或自身免疫性疾病;(3)合并严重肝肾功能不全;(4)合并感染性疾病或严重的皮肤组织感染;(5)合并心脏瓣膜病、冠脉左主干病变或恶性心律失常;(6)合并类风湿性关节炎;(7)存在严重的高血压、糖尿病并发症;(8)近期使用过抗生素、糖皮质激素或免疫制剂。本研究经我院医学伦理委员会审核批准,所有患者和(或)家属均签署知情同意书。

2.方法

(1)治疗方法:所有患者入院后均积极完善相关检查以明确病因,对病因治疗同时限制水钠摄入、调整饮食;予利尿剂、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、地高辛等强心利尿扩血管药物及抗凝、抗血小板等治疗。

(2)资料收集:基线资料:包括年龄、性别、BMI、入院时血压及心率、大量饮酒史(饮烈性酒量≥50 ml/次、每周≥1次)、吸烟史(每天吸烟数量≥1支、持续时间≥1年)、合并症、CHF病因、NYHA分级及既往药物[利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、β受体阻滞剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)]使用情况。实验室检查指标:包括治疗前空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、同型半胱氨酸(Hcy)、纤维蛋白原(FIB)、血清心肌肌钙蛋白I(cTnI)、脑钠肽(BNP)、IL-18及Ang Ⅱ水平。

(3)CHF临床预后评估与分组:所有患者出院后均通过门诊复诊或电话形式随访1年,以全因病死作为随访终点事件并进行记录。根据患者1年内临床预后将其分为病死组(28例)和存活组(140例)。

结 果

1.两组患者基线资料及实验室检查指标比较:所有患者随访时间3～12个月,中位随访时间12个月;随访1年期间,病死28例,病死率为16.67%(28/168)。两组患者NYHA分级构成比比较差异有统计学意义;病死组患者治疗前Hcy、cTnI、BNP、IL-8、Ang Ⅱ水平均高于存活组(P<0.05)。两组患者其余指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者基线资料及实验室检查指标比较

2.CHF患者临床预后影响因素:Cox回归分析结果显示,治疗前Hcy、cTnI、BNP、IL-8、Ang Ⅱ水平高是CHF患者临床预后不良的危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 CHF患者临床预后影响因素的cox回归分析

3.IL-8、Ang Ⅱ对CHF患者临床预后的预测价值:ROC曲线分析结果显示,IL-8、Ang Ⅱ预测CHF患者临床预后的曲线下面积(AUC)>0.70,具有一定的预测价值,其中二者联合的预测价值最高(P<0.001)。见表3。

表3 IL-8、Ang Ⅱ对CHF患者临床预后的预测价值

4.不同IL-8、Ang Ⅱ水平CHF患者临床预后情况比较:IL-8≤117.965 μg/L患者1年存活率高于IL-8>117.965 μg/L患者[93.27%(97/104)比67.19%(43/64),P<0.05],Ang Ⅱ≤26.395 pg/ml患者1年存活率高于Ang Ⅱ>26.395 pg/ml患者[93.16%(109/117)比60.78%(31/51),P<0.05]。

5.IL-8、Ang Ⅱ水平与CHF患者临床预后的剂量反应关系:限制性立方样条法分析结果显示,IL-8、Ang Ⅱ水平与CHF患者临床预后的关联强度呈线性剂量反应关系,且与CHF患者临床预后呈正相关;当IL-8>117.965 μg/L、Ang Ⅱ>26.395 pg/ml时,CHF患者1年内病死风险随IL-8、Ang Ⅱ的升高而升高(P<0.05)。见图1、图2。

讨 论

CHF是由冠心病、扩张型心肌病、高血压性心脏病等各种心室充血/射血能力受损的功能性或结构性心脏病引起的临床综合征,不仅严重影响患者生活质量,增加患者再入院率,也是导致心血管疾病患者病死的主要原因。符浩等[8]在2021年的研究显示,215例射血分数保留的CHF患者随访1年期间病死率为17.20%,病死风险与患者年龄、贫血、肾功能、铁缺乏等因素有关。本研究中168例CHF患者1年病死率为16.67%,与上述研究相近,说明CHF患者预后较差,病死率较高。

图2 Ang Ⅱ水平与CHF患者临床预后的剂量反应曲线

本研究结果显示,治疗前Hcy、cTnI、BNP水平高是CHF患者临床预后不良的危险因素。Hcy水平升高会抑制心血管舒张,引起心肌负性肌力,加重CHF患者心功能的恶化,促进心力衰竭的发生、进展,增加患者病死风险[9]。cTnI主要是由于氧化应激、炎症反应等对心肌造成损伤后,由心肌细胞释放,是评估CHF患者心肌损伤的重要标志物,cTnI水平越高提示患者心功能越差,是影响CHF患者预后的独立危险因子[10]。BNP反映了心脏收缩、舒张功能障碍的程度,也体现了左心室扩大时的神经激素水平;BNP水平升高会激活CHF患者神经激素,进而引起心肌细胞肥大,加重患者心肌收缩、舒张功能障碍,加重CHF病情程度,影响患者预后[11]。但关于以上因素的临床研究较多,针对Hcy、cTnI、BNP临床已采取相应的治疗措施,但CHF患者预后改善并不显著,病死率仍居高不下。因此,需寻找新的指标对患者预后进行预测评估,并作为靶点进行治疗,对改善CHF患者预后具有十分重要的意义。

IL-8主要是由巨噬细胞、中性粒细胞、单核细胞等产生,并诱导这些细胞在局部血管聚集,引起血管的炎症反应,参与了心血管疾病的发生、进展[12]。Ang Ⅱ是血管紧张素转化酶(ACE)的催化产物,已被证实在心肌纤维化、心力衰竭等心血管疾病中发挥重要作用[13]。本研究结果显示,IL-8、Ang Ⅱ水平高是CHF患者临床预后不良的危险因素。分析原因在于,IL-8水平升高会加速钙离子内流,增加CHF患者细胞内游离钙离子浓度,引起细胞变形反应,产生大量的活性氧,加重机体的氧化应激反应与炎症反应,进而对心肌细胞造成损伤,引起心脏不良事件的发生,增加患者病死风险[14]。此外,IL-18水平升高后还会诱导过氧化物酶、弹性蛋白酶等溶酶体酶的产生,增加心血管的通透性,导致血浆内物质渗出,引起炎症反应并损伤血管,影响患者临床预后[15]。易福凌等[16]的研究证实,IL-8在CHF患者中异常表达,且IL-8水平与CHF患者心功能分级呈正相关,进一步说明IL-8参与CHF的发生、进展。Ang Ⅱ水平升高会促进肾上腺皮质球状带分泌醛固酮,引起水钠潴留,并降低CHF患者血钾水平,进而引起心肌纤维化,导致心肌细胞肥大,加重CHF患者病情程度,影响患者预后[17]。王一鸣等[18]的研究发现,慢性心功能不全患者危险分层与血清Ang Ⅱ水平有关,且Ang Ⅱ水平可作为慢性心功能不全患者预后的评估指标。本研究与上述研究结果一致。此外,Ang Ⅱ为血管活性肽,可直接通过收缩血管增加心脏后负荷,并促进交感神经释放去甲肾上腺素,升高机体的儿茶酚胺水平,激活交感神经系统,导致神经内分泌系统紊乱,引起CHF,进而促进疾病进展[19]。既往有研究表明,Ang Ⅱ可通过介导高血压的炎症反应进一步损伤血管壁[20]。这说明Ang Ⅱ与IL-8之间存在一定关系,但本文并未深入分析,还需要基础实验对二者之间的关系进行验证。

ROC曲线与剂量反应曲线结果显示,IL-8、Ang Ⅱ预测CHF患者临床预后的AUC>0.70,具有一定预测价值;IL-8、Ang Ⅱ水平与CHF患者临床预后的关联强度呈线性剂量反应关系,尤其当IL-8>117.965 μg/L、Ang Ⅱ>26.395 pg/ml时,CHF患者1年内病死风险随IL-8、Ang Ⅱ的升高而升高,进一步说明IL-8、Ang Ⅱ水平与CHF患者临床预后密切相关。因此,可早期检测CHF患者血清IL-8、Ang Ⅱ水平,针对IL-8、Ang Ⅱ水平偏高的患者,应尽早采取治疗措施,如指导患者使用他汀类药物减轻炎症反应,或选择ACEI(依那普利、卡托普利)、ARB(厄贝沙坦、缬沙坦)等RAS阻滞剂,有利于提高CHF的治疗效果,改善患者预后。

综上,治疗前血清IL-8、Ang Ⅱ水平高是CHF患者临床预后不良的危险因素,可根据二者水平预测CHF患者临床预后。因此,早期检测CHF患者IL-8、Ang Ⅱ水平,不仅可将二者作为CHF患者临床预后的预测指标,也可作为靶点进行治疗,有利于降低CHF患者的病死率。但本研究为观察性试验,未能深入阐明IL-8、Ang Ⅱ在CHF的发生、进展中的作用机制;且本研究未观察IL-8、Ang Ⅱ在CHF患者治疗过程中的动态变化及其与治疗效果的关系,以上均是本研究的不足。