2型糖尿病肾脏疾病和糖尿病性视网膜病变的异质性及危险因素分析

程欣 叶山东

近年来随着糖尿病患病率的持续上升,其并发症发生率也迅速增加。糖尿病肾脏疾病(DKD)和糖尿病性视网膜病变(DR)作为糖尿病最常见的两种微血管并发症,具有相似发病机制,视网膜血管与肾脏血管具有相似的生理结构,均能反映微循环损伤情况[1],但是临床常见二者的发病不平行,部分患者以DR为主,而另一些患者却以肾脏病变为主,存在明显的异质性[2],其原因尚未完全明确。本研究旨在探讨2型糖尿病肾脏疾病和DR的异质性及危险因素,为临床早期防治糖尿病并发症提供参考。

对象与方法

1.对象:回顾性纳入2019年5月～2021年4月无锡市惠山区中医医院内分泌科收治的2型糖尿病(T2DM)患者357例,其中男194例、女163例,年龄19～87岁,平均年龄(58.91±13.36)岁,病程0.5～30.0年,平均病程(8.87±6.58)年。纳入标准:符合1999年WHO诊断标准中T2DM诊断标准[3]。排除标准:(1)1型糖尿病或其他类型糖尿病;(2)严重糖尿病急性并发症;(3)急性重症感染;(4)严重心、肺、肝、肾功能不全;(5)恶性肿瘤及其他慢性消耗性疾病。根据有无DR将所有患者分为无DR组(NDR组,258例)和DR组(99例);根据有无DKD再将其分为无DKD组(NDKD组,171例)和DKD组(186例)。本研究经无锡市惠山区中医医院伦理委员会审核批准。

2.方法:收集所有患者的一般临床资料(年龄、性别、糖尿病病程、血压、吸烟史、高血压病病史、BMI)和实验室检查指标[空腹血糖(FPG)、空腹C肽、糖化血红蛋白(HbA1c)、尿素氮(BUN)、尿白蛋白、尿肌酐、血肌酐(SCr)、血尿酸(UA)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),餐后2h血糖(2h PG)、餐后2h C肽],计算估算的肾小球滤过率(eGFR)和尿白蛋白肌酐比值(UACR)。DR诊断采用2002年国际眼科学会议制订的DR国际分型标准[4]。DKD诊断参照2021年中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组发布的《中国糖尿病肾脏病防治指南(2021版)》标准[5]:eGFR<60 ml·min-1·(1.73m2)-1或UACR≥30 mg/g,且持续超过3个月。eGFR<60 ml·min-1·(1.73m2)-1定义为eGFR异常。

结 果

1.DR组和NDR组患者一般临床资料及实验室检查指标比较:DR的患病率为27.7%(99/357);DR组患者合并白蛋白尿73例(73.7%),合并eGFR异常10例(10.1%)。DR组患者糖尿病病程、BUN水平及UACR均显著高于NDR组,空腹C肽及餐后2h C肽水平均显著低于NDR组(P<0.05)。两组患者其余指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.DKD组和NDKD组患者一般临床资料及实验室检查指标比较:DKD的患病率为54.9%(186/357),DKD组患者合并DR 74例(39.8%)。DKD组年龄、糖尿病病程、收缩压、TC、LDL-C、SCr水平、UACR及高血压病患者比例均明显高于NDKD组,餐后2h C肽水平明显低于NDKD组(P<0.05)。两组患者其余指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

3.有无白蛋白尿的DR组患者一般临床资料及实验室检查指标比较:根据有无白蛋白尿将DR组患者分为白蛋白尿组(A组,73例)与无白蛋白尿组(B组,26例)。B组患者的糖尿病病程、BMI、BUN、SCr及HbA1c水平均低于A组(P<0.05)。两组患者其余指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

4.是否伴发DR的DKD组合并白蛋白尿患者一般临床资料及实验室检查指标比较:根据是否伴发DR将DKD组合并白蛋白尿患者185例分为单纯白蛋白尿组(C组,112例)和白蛋白尿伴DR组(D组,73例)。D组患者糖尿病病程、SCr水平及UACR均明显高于C组,空腹C肽、餐后2h C肽及UA水平均明显低于C组(P<0.05)。两组患者其余指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。

5.是否伴发DR的DKD组eGFR异常患者一般临床资料及实验室检查指标比较:根据是否伴发DR将DKD组eGFR异常患者29例分为eGFR异常组(E组,19例)和eGFR异常伴DR组(F组,10例)。F组年龄及空腹C肽水平均明显低于E组,糖尿病病程、LDL-C水平及UACR均明显高于E组(P<0.05)。两组患者其余指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表1 DR组和NDR组患者一般临床资料及实验室检查指标比较

表2 DKD组和NDKD组患者一般临床资料及实验室检查指标比较

表3 有无白蛋白尿的DR组患者一般临床资料及实验室检查指标比较

表4 是否伴发DR的DKD组合并白蛋白尿患者一般临床资料及实验室检查指标比较

表5 是否伴发DR的DKD组eGFR异常患者一般临床资料及实验室检查指标比较

6.T2DM患者发生DR的危险因素分析:多因素logistic回归分析结果显示,糖尿病病程长(OR=1.074,95%CI1.035～1.114,P<0.001)和UACR高(OR=1.001,95%CI1.000～1.002,P=0.015)为T2DM患者发生DR的危险因素。

7.T2DM患者发生DKD的危险因素分析:多因素logistic回归分析结果显示,高龄(OR=1.240,95%CI1.024～1.502,P=0.027)、UACR高(OR=8.148,95%CI1.929～34.413,P=0.004)为T2DM患者发生DKD的危险因素,男性(OR=0.030,95%CI0.001～1.027,P=0.030)和餐后2h C肽高(OR=0.460,95%CI0.249～0.849,P=0.013)为其保护因素。

讨 论

糖尿病微血管并发症主要包括DKD和DR等,目前研究表明,存在DKD或DR中的一个微血管并发症,可能会加重另一个病变的发生和发展[6]。DKD可导致终末期肾病,DR则可致盲,二者均危害极大,且在病因和发病机制上有相似性,但又存在差异,临床常可见二者发病的不平行[7-8]。本研究结果显示,357例T2DM患者中DR患者99例(27.7%),与国内相关研究报道结果较为接近[9]。本研究中多因素logistic回归分析结果显示,糖尿病病程长是T2DM患者发生DR的危险因素,与王曼丽等[10]研究的结论一致。因病程为不可控因素,一旦患者确诊为T2DM,应尽早进行眼底筛查,以做到早预防,早治疗。白蛋白尿是诊断DKD比较敏感的指标,本研究结果发现,UACR的异常和DR的发生存在密切关系,提示DR、DKD二者之间有相似的发病机制和病理基础[11],DR和DKD在病变程度上有一定的正相关性[12],因此早期进行UACR的监测,对于T2DM患者防治DR有一定价值。

本研究多因素logistic回归分析结果提示,高龄为T2DM患者发生DKD的危险因素,男性、餐后2h C肽高为其保护因素。有研究发现,在T2DM患者中年龄越大,eGFR的下降越快,且大多数研究已证实年龄增长与DKD进展风险增加独立相关[13]。部分研究结果表明,男性是T2DM患者肾功能下降的一个重要的独立因素[14]。然而,有研究发现女性较男性更易发生DKD[15],性激素可能是解释男女差异的关键,糖尿病可能导致患者体内性激素水平紊乱,影响肾脏组织内雌激素受体的分布,从而使女性失去雌激素对肾脏的保护作用。本研究提示男性为T2DM患者DKD发病的保护因素。有研究结果显示C肽的基线水平越高,发生DKD等微血管并发症的风险越低[16-17]。本研究中NDKD组的餐后2h C肽水平明显高于DKD组,较高的C肽水平往往提示相对较好的胰岛β细胞功能,在血糖控制和血糖波动中有重要的意义,进而间接减少血管并发症的发生[18]。

为探讨DR与DKD发病的异质性,本研究对DR组是否同时伴发DKD进行亚组分析,结果显示DR伴白蛋白尿组患者糖尿病病程、HbA1c水平及BMI均显著高于单纯DR组,提示尿白蛋白异常的发生与糖尿病病程长、血糖控制不佳及高BMI有关。Weisinger等[19]首次提出肥胖可引起白蛋白尿,随后越来越多的研究证明肥胖可引起肾脏损伤,肥胖和糖尿病肾小球硬化及白蛋白尿有关[20-21]。进一步对DKD组是否同时伴发DR进行亚组分析,与白蛋白尿不伴DR组比较,白蛋白尿伴DR组空腹、餐后2h C肽水平明显降低,糖尿病病程明显延长,提示C肽水平较高的T2DM患者DR发生风险较低[22],而糖尿病病程长者更易同时发生白蛋白尿和DR。与eGFR异常不伴DR组比较,eGFR异常伴DR组患者发病年龄较轻、糖尿病病程较长,血脂代谢紊乱更明显,提示病情往往更重。因此临床上对糖尿病患者不仅需要检测有无白蛋白尿,同时也要评估eGFR,以便早期发现,并进行积极干预和治疗。流行病学调查结果显示,T2DM患者尿白蛋白正常但伴eGFR下降的慢性肾脏病发病率近年来呈上升趋势,此类疾病被定义为尿白蛋白正常的DKD(NADKD)[23],年龄增长、反复心血管损伤(如高血压病、高尿酸血症和血脂异常)对肾脏的损害都可能与NADKD的发生有关[24]。本研究中,因样本量有限,eGFR下降同时伴有尿白蛋白正常者仅有1例,但此类疾病仍应引起临床医生的关注和高度重视。

综上,DR和DKD虽然有相似的发病机制和病理基础,但二者因早期的诊断手段有一定的缺陷,从而导致在临床表现为非同步性,因此寻找两者发病的临床危险因素,尤其是密切相关的预测因子,对于两者的早期诊断和早期治疗有重要的临床意义。本研究初步结果提示糖尿病病程和白蛋白尿为T2DM患者发生DR的危险因素,较低的C肽水平可能与DR发病有关;高龄、白蛋白尿为T2DM患者发生DKD的危险因素,男性、餐后2h C肽高则为保护因素,糖尿病病程长、高BMI及HbA1c参与白蛋白尿的发生,而eGFR异常多与高龄和高BMI有关。本研究不足之处在于样本量有限,且为横断面设计,部分结果存在偏倚可能,有待大样本、前瞻性研究进一步验证。