原发性甲状旁腺功能亢进症合并甲状腺乳头状癌二例

于静雯 张曦 刘海蔚

病例1,男,44岁,因“口干、多尿1年半,乏力、纳差、骨痛1周”于2016年2月18日收入我科。患者入院前查血钙5.16 mmol/L(2.11～2.56 mmol/L,括号内为正常参考值范围,以下相同),考虑“高钙危象”,予补液及降钙素治疗后未复查即转入我院急诊,查血钙 4.47 mmol/L(2.20～2.70 mmol/L),血肌酐136 μmol/L(57～97 μmol/L),血磷正常,后收入我科。既往史:肾结石手术史3年,高尿酸血症及脂肪肝病史4年余。体格检查:心肺腹部查体未见明显异常,甲状腺未触及明显肿大及包块。入院辅助检查:血清甲状旁腺素(PTH)1 999.3 pg/ml(15.0～68.3 pg/ml);颈部彩色超声检查示甲状腺左右叶低回声团(左叶者侵犯包膜并粗大钙化,右叶者边界不清、回声不均),气管右旁实囊混合性团块,甲状腺右叶囊性病灶。颈部增强CT示甲状腺左右叶均可见低回声结节,左叶内可见环形钙化,甲状腺右叶下方占位,考虑来源于甲状旁腺(图1)。甲状旁腺显像(99Tc-MIBI)示甲状腺右叶下极放射性浓聚影,考虑甲状旁腺腺瘤(PA)。初步诊断:1.高钙危象;2.原发性甲状旁腺功能亢进症(PHPT)PA;3.双侧甲状腺恶性肿瘤?入院后行补液、利尿及床边血液滤过治疗,血钙最低降至2.50 mmol/L,血PTH最低降至751.50 pg/ml。请甲状腺外科医师会诊后转科进行手术治疗,术中发现甲状腺右叶下极可见两个PA,大小3.0 cm×2.5 cm,部分融合;甲状腺右叶肿块1.5 cm×2.1 cm,质地硬边界不清,侵犯喉返神经入喉处,左叶多个肿块,内有钙化。考虑诊断:1.高钙危象;2.PHPT PA;3.双侧甲状腺恶性肿瘤。予手术切除,术后组织病理结果示左PTC伴钙化,右PTC,右甲状腺腺瘤(图2)。术后血钙最低降至1.93 mmol/L,血PTH降至20.50 pg/ml,血肌酐恢复正常,予补钙及维生素D治疗后出院。出院后行131碘清甲治疗,定期复查血钙、PTH及甲状腺功能。截至2020年9月,患者血钙均在正常范围内,PTH 72 pg/ml,促甲状腺素(TSH)>100.00 mIU/L(0.34～5.60 mIU/L),颈部彩超未见明显复发征象,予口服左甲状腺素100 ug/d继续治疗。

病例2,女,50岁,因“反复腹胀、恶心、呕吐3年余”遂于2020年3月9日收入我科。患者2016年11月中旬因上述症状在我科就诊,查血钙 3.76 mmol/L,PTH 466.20 pg/ml,彩色超声检查示甲状腺左叶下方包块,诊断:1.高钙危象;2.PHPT PA?颈部CT结果示左侧食管气管沟节结影,大小约2.4 cm×1.1 cm,行补液、降钙素皮下注射等保守治疗,血钙降至正常水平后出院。2016年12月1日在外院行手术治疗,切除甲状腺右叶、峡部及部分甲状腺左叶,且在甲状腺组织中发现1 mm×1 mm的微小乳头状癌,患者出院后未复查PTH及血钙水平,直至本次入院前半月再次出现上述症状,并伴多饮、多尿,入院前5天在我院查血钙3.47 mmol/L,PTH 860.70 pg/ml,遂收入我科。既往史:肾结石及肾功能不全病史3年余。体格检查:甲状腺未触及明显肿大及包块,心肺腹部查体未见明显异常。入院后血钙最高3.47 mmol/L,血PTH 860.70 pg/ml,予补液、降钙等治疗后,血钙最低可降至2.90 mmol/L,血PTH最低可降至504.20 pg/ml。颈部彩色超声检查示甲状腺残余左叶实囊混合性结节,考虑结节性甲状腺肿。颈部增强CT示对比2016年片,甲状腺左叶后下方囊实性占位较前增大,甲状旁腺来源病变?(图3)。99Tc-MIBI检查未见甲状旁腺功能亢进征象。肾上腺CT示左侧肾上腺内侧支及结合部稍增粗,考虑增生;伴稍低密度影,腺瘤?患者无高血压及低血钾,完善醛固酮水平、昼夜皮质醇节律及24 h尿香草杏仁酸定量检查均在正常范围。初步诊断:1.高钙危象;2.PHPT PA;3.甲状腺微小乳头状癌术后;4.结节性甲状腺肿术后;5.肾上腺无功能瘤?请甲状腺外科医师会诊后转科进行手术治疗,术中见甲状腺左叶下极背面2枚肿物,相连并突入上纵隔,分别为2.0 cm×2.0 cm(实性、包膜完整、边界清)和1.0 cm×1.0 cm(实囊性、包膜完整、边界清)。最终诊断:1.高钙危象;2.PHPT PA;3.甲状腺微小乳头状癌术后;4.结节性甲状腺肿术后。予手术切除腺瘤,术后组织病理示左PA并囊性变(图4)。术后血钙降至2.38 mmol/L,血PTH降至35.30 pg/ml,均在正常范围。出院后定期复查血钙均在正常范围,PTH曾出现一过性水平偏高(最高为177 pg/ml),颈部彩超未见明显复发征象。截至2021年11月29日,患者复查血钙、PTH及甲状腺功能均正常。

讨 论

PHPT是最常见的甲状旁腺组织原发性病变。在美国,女性和男性发病率分别为0.230%和0.085%,男女比例约为1∶3[1]。PTC是最为常见的甲状腺恶性肿瘤,近年来随着超声检查的普及,发病率呈上升趋势,尤其是微小癌(直径<1 cm)[2-3]。在PHPT合并甲状腺的疾病中,最为临床熟知的是多发内分泌腺瘤病2A型(MEN-2A),以PA合并甲状腺髓样癌及嗜铬细胞瘤为典型表现,已明确为ret原癌基因(RET)突变所致[4];本文第2个病例同时存在甲状腺恶性肿瘤、PHPT及肾上腺肿瘤,但其甲状腺肿瘤组织病理为乳头状癌,肾上腺肿瘤为无功能性改变,故排除MEN-2A可能。而PHPT合并PTC自1956年Ogburn等[5]初次报道起,时有散发报道,在PHPT患者中发现PTC的概率约为2%～13%,但其机制尚不明确[6]。通常有如下假设:(1)甲状腺与甲状旁腺有着相同的胚胎学起源和调控基因Eya1;(2)暴露于高水平的PTH中可能会导致DNA结构的改变从而导致肿瘤发生;(3)高钙血症亦有致癌性及致甲状腺肿作用;(4)甲状腺癌的滤泡中存储了大量基础成纤维生长因子(bFGF),PA也生成bFGF,其在体外试验中被证实对甲状旁腺组织有促有丝分裂的作用[6-8]。

PA是最为常见的PHPT原因,但还需注意甲状旁腺癌(PC)的可能。PC与良性PHPT的临床鉴别要点如下:(1)PC发病罕见,在大部分的西方国家均占PHPT的1%左右,但我国、印度、意大利等国家可达到7%,性别在发病率方面并无显著差别[9-10]。(2)PC通常表现为更严重的高钙血症和高PTH血症,国际上通行的“>3+>3”原则可作为合理参考,即:甲状旁腺病灶>3 cm+血钙水平>3 mmol/L,若患者病程短,合并肾脏、骨骼损害,则更支持PC的诊断。(3)PC在超声上常有明确的恶性征象,如边缘不规则、结节内钙化、局部浸润等[9-10]。(4)PC的病理常显示出明显的浸润性生长;(5)有些PC的诊断甚至在患者病灶复发再次手术后才能确定。

本文2例患者血钙水平均较高、肾脏受损且病灶较大,不能排除PC的可能,但病理结果未体现出明确的浸润生长且随访至今并未出现复发情况,暂不支持PC的诊断。我国相关研究结果显示91.7%的PC患者于4年内复发,中位数复发时间为24个月[10]。病例1手术至最后一次复查已逾4年,未见复发;病例2手术后随访未满24个月,可继续观察。

图1 2016年2月19日病例1颈部增强CT结果 图2 2016年3月17日病例1组织病理结果(A:PTC,×400;B:PA,×200;HE染色) 图3 2020年3月12日病例2颈部增强CT结果 图4 2020年3月31日病例2组织病理结果(HE染色,×200)

PHPT合并PTC患者,详细的术前诊断很有必要[11-12]。颈部超声多为首选,PHPT常有甲状旁腺占位的超声影像表现,在超声检查的过程中可能会同时发现可疑恶性的甲状腺结节,此时甲状腺细针穿刺活检术(FNAB)是较好的术前诊断工具[6]。因轻度甲状旁腺功能亢进症可能不会出现症状甚至血钙水平都尚未升高,在考虑甲状腺恶性肿瘤的患者中,也需要注意甲状旁腺是否存在影像学改变,监测血钙及血PTH以明确是否并存PHPT。99Tc-MIBI显像是甲状旁腺功能性病灶最直观的检查,但MIBI阴性的PHPT却并不罕见,甚至部分PC患者的甲状旁腺MIBI显像可呈阴性表现[9]。完善上述检查后若仍诊断困难,可考虑行4D-CT、MRI甚至PET/CT检查,但这些检查费用昂贵,很难全面铺开[13]。

术前诊断可能出现错漏的原因如下:(1)甲状旁腺紧邻甲状腺,有时无法判断占位来源;(2)增大的甲状旁腺与甲状腺中央区肿大淋巴结位置较近亦难于鉴别[8];(3)微小癌在超声诊断中可能很难发现或恶性征象不明显而被诊断为良性肿瘤;(4)FNAB在微小癌存在恶性征象的结节中也可能出现阴性的病理结果[14]。

在合并PHPT和PTC的病例中,PTC常在甲状旁腺手术中偶然发现,多以微小癌为主,且与年龄、性别、甲状旁腺病灶大小及血钙水平等均无显著相关[15]。有些甚至是在切除的良性甲状腺肿瘤术后病理中发现了其中的微小乳头状癌改变[16]。Lehwald等[17]的研究结果显示,PHPT合并PTC多为微小癌(68.8%),其中86%有良性征象,且无甲状腺外侵犯及淋巴结转移。2019年Çetin等[6]的一项回顾性队列研究发现,PTC+PHPT组中患者PTC的直径明显小于单纯PTC组,且多为微小癌,但PTC+PHPT组患者年龄更大,且其中有存在肿瘤包膜侵犯及多中心性的PTC,提示此类肿瘤更具侵袭性。研究者也提出了对于PHPT术后患者可进行长期随访以评估PTC发生的可能性[2,6]。

若患者以PA为首发病变就诊,目前手术方式已从双侧颈部探查进化为最低侵袭性的甲状旁腺切除术,但该术式暴露的甲状腺区域有限,因此可能会遗漏可合并的甲状腺癌,因此针对甲状腺的详细术前评估十分必要,若存在PTC,医生在权衡利弊后可选择更有针对性的术式,同时处理PA及PTC。如术前有恶性超声征象但FNAB结果为阴性的甲状腺结节,在术中仍需对其进行探查并行术中冰冻快速病理,但对于微小癌是否需要手术干预存在不同意见[9,18]。

除PA合并PTC这种常见情况外,PC合并PTC虽罕见但也有报道。De Falco等[18]的研究回顾近40年文献仅发现11例个案报道提到这一共存病组合,其中大部分进行甲状腺+甲状旁腺全切的病患获得了较长期的正常血钙水平。PA合并PTC患者的术后随访需注意以下问题:(1)术后发生永久性甲状旁腺功能减退的风险更高,需定期复查PTH、血钙及1-25(OH)2维生素D,必要时终生服用钙剂及骨化三醇,以降低骨质疏松及骨折风险[8];(2)术前PTH水平明显升高的患者即使术后血钙恢复正常,心血管疾病风险亦明显增加,因此每次复查时均需进行相应评估[14];(3)PTC复发高危及较大直径的甲状旁腺占位的患者术后均需随访至少5年,若甲状旁腺区病灶复发,需考虑PC可能,再次手术后需终生监测PC复发风险[10]。

PHPT和PTC作为内分泌系统两个常见疾病,并发的情况并不常见,在接诊PHPT或PTC患者时,需考虑到二病同时存在的可能,并进行完善的术前病情评估及术后随访,以改善患者预后。