新生儿多脏器型假性醛固酮减少症Ⅰ型

曹芯诚 陈园园 张可 张迅捷 杨琳 李志华

（国家儿童医学中心/复旦大学附属儿科医院 1.新生儿科；2.临床药学部；3.儿科研究所，上海 201102）

1 前言

假性醛固酮减少症（pseudohypoaldosteronism，PHA）又称醛固酮不敏感综合征，醛固酮水平增高，但因醛固酮抵抗而导致排钾和排氢减少，临床以高钾血症、代谢性酸中毒为特征，多伴有低钠血症。PHA 根据临床表现和遗传学特征可分为PHA Ⅰ型、PHA Ⅱ型和PHA Ⅲ型［1］。PHA Ⅱ型又称戈登综合征，为常染色体显性遗传，以高血钾、高血氯及代谢性酸中毒和低肾素性高血压为临床特征。PHA Ⅲ型又称继发性PHA，常继发于肾脏疾病，往往有肾功能不全。PHA Ⅰ型根据受累器官及基因变异分为肾型PHA Ⅰ和多脏器型PHA Ⅰ（systemic PHA type Ⅰ，sPHA Ⅰ）。肾型PHA Ⅰ为常染色体显性遗传，是由肾脏醛固酮受体基因NR3C2突变导致肾小管对醛固酮不敏感，丢失钠盐，病变局限于肾脏，表现为低钠、高钾、脱水，但病情较轻，随年龄增长可自行缓解［2］。sPHA Ⅰ是由醛固酮发挥效应的上皮钠通道（epithelial sodium channel，ENaC）基因突变所致，为常染色体隐性遗传，发病率仅为1∶166 000［3］。由于ENaC 分布于多个脏器，因此多在新生儿期起病，表现为严重电解质紊乱（高钾血症、低钠血症）和代谢性酸中毒，还可能合并呼吸系统（呼吸窘迫等）、消化系统（呕吐、拒奶、腹泻等）和循环系统（心律失常、休克等）等多系统受累［4］，治疗困难，随时可因电解质紊乱而危及生命，需终身服药。本文报道1例以婴儿失盐综合征起病的新生儿sPHA Ⅰ型的多学科诊治，为早期诊断、个体化治疗及改善这类患儿的长期预后提供经验。

2 病例介绍

现病史：患儿男，生后18 d，因发现反复血钾升高10余天转入我院。患儿系第1胎第1产，剖宫产出生，胎龄38+6周，出生体重3 400 g。出生时羊水清，脐带、胎盘未见异常，生后Apgar 评分1 min 10分、5 min 10分。患儿生后5 d出现吃奶欠佳，后逐渐加重，出现拒奶、嗜睡、呻吟，生后8 d 至当地医院就诊，考虑“休克、重症肺炎、呼吸衰竭”收住入院。入院后禁食，并予气管插管机械通气、头孢哌酮舒巴坦钠抗感染等治疗，查血K+11.4 mmol/L（参考值：3.5～5.5 mmol/L），血Na+117 mmol/L（参考值：135～155 mmol/L），pH 7.145（参考值：7.35～7.45），碱剩余-10.1 mmol/L（参考值：-3～3 mmol/L），予补钠、纠正酸中毒和血液净化降钾治疗；血清皮质醇45.27 μg/dL（参考值：上午4.26～24.85 μg/dL，下午2.9～17.3 μg/dL），予补充氢化可的松（生后8 d 至转我院前，每12 h静脉注射20 mg）和9α-氟氢可的松（生后8 d至转我院前，每12 h口服0.1 mg）治疗。经治疗后患儿呼吸平稳、血K+正常（最低3.8 mmol/L），生后11 d 予配方奶喂养，开奶5 d 达全肠内营养后血K+再次升高（最高7.5 mmol/L），再次禁食。为求进一步诊治，在鼻导管吸氧下转入我科。患儿父母均健康，非近亲婚配，否认家族遗传性疾病史。

入院体格检查：鼻导管吸氧下，体温36.5°C，心率122次/min，呼吸45次/min，血压70/40 mmHg（平均压50 mmHg），体重3 540 g。神志清楚，反应可，全身皮肤红润，双侧瞳孔对光反射正常。心律齐，有力，无杂音。双肺呼吸音对称。腹部软，肠鸣音弱。四肢肌张力低，原始反射均未引出，正常男性外生殖器，无阴茎肥大，无色素沉着。

辅助检查：血气分析示K+7.0 mmol/L，Na+131 mmol/L， Cl-98 mmol/L （ 参考值： 96～106 mmol/L），pH 7.286，碱剩余-7.1 mmol/L。血肌酐18 μmol/L（参考值：13～33 μmol/L）。血串联质谱和尿串联质谱检测阴性。皮质醇、促肾上腺皮质激素、17α-羟孕酮、游离甲状腺素和促甲状腺激素在正常范围内，醛固酮（＞1 000 pg/mL）升高、血管紧张素Ⅱ（278 pg/mL）升高、肾素（＞500 pg/mL）升高。B超提示头颅、双肾、双肾上腺、输尿管和膀胱无明显异常，肾上腺增强CT 未见明显异常，心电图未见明显异常。入院10 d 后外院家系全外显子组测序（whole exome sequencing，WES）结果回报检测到SCNN1A基因复合杂合变异c.723C＞G(p.Tyr241Ter, 402)和c.604C＞T(p.Arg202Ter, 468)（NM_001038）。

3 多学科诊疗

3.1 新生儿重症监护病房初诊

该患儿因反复高钾血症、低钠血症和代谢性酸中毒入院，考虑婴儿失盐综合征。婴儿失盐综合征与盐皮质激素即醛固酮的分泌及效应有关。醛固酮由肾上腺皮质球状带分泌，各种肾上腺皮质功能不全（如先天性肾上腺皮质增生症、肾上腺发育不良及各种因素导致的肾上腺功能减退）可导致醛固酮分泌不足，不能保钠排钾，发生电解质紊乱。而当肾上腺皮质功能正常，但终末器官对醛固酮不应答也会引起低钠高钾，如PHA。此患儿外院首先考虑先天性肾上腺皮质增生症导致醛固酮合成不足，但外院查皮质醇水平并不低，我院进一步送检激素检查示醛固酮、血管紧张素Ⅱ、肾素明显升高，皮质醇、促肾上腺皮质激素在正常范围内，且肾上腺影像学检查未见异常增厚或发育不良，给予足剂量足疗程的糖皮质激素及盐皮质激素替代治疗后效果不佳，故除外真性醛固酮减少，应考虑醛固酮发挥效应异常，其中又包括肾性及肾外因素导致的失盐。肾性因素是由于各种肾前性、肾性及肾后性因素导致急性或慢性肾功能不全，影响肾脏排泄钠钾功能，该患儿无肾脏基础病史，虽病程中合并泌尿系感染，但多次监测肾功能及泌尿系超声结果正常，不支持该原因。肾外因素即PHA，考虑为以终末器官不应答（醛固酮抵抗）为表型的遗传代谢性疾病，具体分型需待基因结果进一步明确。

3.2 内分泌科会诊

该患儿表现为激素替代无效的顽固性电解质紊乱和代谢性酸中毒，醛固酮显著升高，考虑终末器官对醛固酮无反应，PHA 可能性大。患儿血钠持续偏低、血压正常，不支持PHA Ⅱ型。患儿肾功能及肾脏结构正常，虽有泌尿系感染但不足以引起严重的电解质紊乱，不支持PHA Ⅲ型，故首先考虑PHA Ⅰ型。该患儿生后起病早，临床有反复高钾血症、失盐和代谢性酸中毒，还合并脱水、呼吸困难等症状，sPHA Ⅰ型应重点考虑，但需待基因报告明确分型。PHA 治疗包括降钾治疗（减少钾摄入和促进钾排出）、补充钠盐和纠酸等对症支持治疗。

3.3 遗传代谢分子诊断中心会诊

对于可治性遗传病，WES 技术可以帮助制定精准治疗方案，以降低病死率、改善预后。该患儿WES结果显示SCNN1A基因存在复合杂合变异，c.604C＞T(p.Arg202Ter, 468)来自父亲，c.723C＞G(p.Tyr241Ter, 402)来自母亲，均未被既往文献报道，结合该患儿的临床表型考虑为致病基因变异［5］。患儿明确诊断为sPHA Ⅰ型，为常染色体隐性遗传，父母双方均为携带者。sPHA Ⅰ型是由于分布于肾小管、呼吸道、皮肤等ENaC亚基基因突变所致［6］。ENaC 是由α、β、γ 亚基形成的多聚体，分别 由SCNN1A(12p13.31)、SCNN1B(16p12.1) 和SCNN1G(16p12.1)编码［7］。sPHA Ⅰ型常表现为高钾血症、低钠血症、脱水和代谢性酸中毒，合并呼吸道感染、皮疹和胆汁淤积症等［4］。

3.4 营养科会诊

减少患儿钾的摄入有利于维持血钾水平稳定，可考虑以低钾配方奶粉喂养。常见的低钾配方奶粉为慢性肾脏病患儿服用的低钾低蛋白配方奶粉（即肾功能衰竭奶粉），每100 mL 奶液含钾约22 mg，但同时其他营养成分主要适用于肾功能衰竭婴儿，不利于该患儿长期的生长发育。母乳含钾偏低，如果没有母乳，可适当选择含钾偏低的普通一阶段配方奶。

3.5 药剂科会诊

考虑患儿需要终身降钾治疗，利用聚磺苯乙烯钠散（降钾树脂）降钾治疗是一种安全、有效、可行的方法。小儿降钾树脂的用法包括加入奶中口服和保留灌肠。然而，降钾树脂尚无新生儿推荐剂量，用药期间需长期监测电解质水平，当血K+降到4～5 mmol/L时应考虑停药。

3.6 新生儿重症监护病房诊断思路总结

该患儿以婴儿失盐综合征起病，血气分析提示高钾血症、低钠血症和代谢性酸中毒，醛固酮水平增高，下丘脑-垂体-肾上腺轴激素水平基本正常，不支持真性醛固酮减少。患儿肾脏结构及功能正常，除外肾性因素导致醛固酮作用受限，考虑醛固酮受体或ENaC基因异常导致的假性醛固酮减少症，WES 结果也证实该诊断，且明确分型为sPHA Ⅰ型。予降钾树脂降钾、补充钠盐治疗，并纠正酸中毒，维持内环境稳定。婴儿失盐综合征的鉴别诊断思路见图1。患儿最终诊断为：新生儿sPHA Ⅰ型、电解质紊乱（高钾血症、低钠血症）、代谢性酸中毒。

图1 婴儿失盐综合征鉴别诊断图

4 住院经过及转归

患儿入院时存在顽固性电解质紊乱，予禁食、输注无钾和含高钠的静脉营养，并予以纠正酸中毒、呋塞米利尿和静脉滴注胰岛素降血钾。经过内分泌科和遗传代谢分子诊断中心协诊，结合WES结果，明确诊断患儿为sPHA Ⅰ型，逐渐减停糖皮质激素及盐皮质激素，予对症补钠和降钾治疗。降钾治疗包括减少钾摄入和促进钾排出，然而，使用常规的促排钾药物如胰岛素、呋塞米降钾时血钾水平波动大；如果长期依赖无钾静脉营养患儿也无法出院回家，但含钾较低的肾功能衰竭奶粉不能满足患儿正常生长发育需求，因此经过和药剂科、内分泌科及营养科讨论后予降钾树脂降血钾治疗。最初考虑到降钾树脂分子量大，不易溶解吸收，曾尝试保留灌肠，但需每次用20 mL注射用水配置降钾树脂后经直肠灌入并保留20 min，患儿耐受欠佳且降钾树脂易随大便排出，具体药量和药效较难估计，故改为降钾树脂每日1 g/kg 分次随奶液口服，每次先将降钾树脂溶于20 mL奶液中形成混悬液喂服保证药物摄入，再继续喂奶。同时给予患儿10% NaCl每日15～18 mmol/kg加入奶中口服，基本纠正低钠血症，但血钾仍时有升高。由于含10% NaCl 的奶口味偏咸，患儿常出现拒奶情况，因此尝试用枸橼酸钠来替代10%NaCl口服。使用枸橼酸钠治疗后患儿血钾也降至正常水平，降钾树脂的用量减少，考虑可能枸橼酸钠偏碱，而碱性环境也利于降钾。最终患儿体重4 410 g，使用一阶段配方奶880 mL/d，补钠量为枸橼酸钠6.48 mmol/(kg·d)和10% NaCl 6.17 mmol/(kg·d)，降钾树脂2 g/d，电解质水平保持稳定，好转出院。

其他方面治疗如下。（1）呼吸：患儿入院时有呼吸急促，予低流量鼻导管吸氧3 d；（2）感染：患儿住院期间1月龄时发生肺炎克雷伯杆菌尿路感染，根据药敏试验结果予头孢吡肟抗感染后很快治愈。为了患儿出院后的长期管理，出院前我们教会患儿父母计算每日口服的奶液及各种药物中K+和Na+的含量并做好记录，指导家长带患儿定期前往当地妇幼保健院监测血气及电解质，并根据随访结果调整药物剂量。患儿出院返家后曾有1次呼吸道感染，随访至2023年5月时患儿4月龄，发育正常，抬头稳，咿呀学语，爱笑，体重达7.1 kg（P50～P75），每日奶量达1 050 mL，每日口服10%NaCl 21 mL、枸橼酸钠77 mL，奶及药物中含钠量合计17.6 mmol/(kg·d)；每日口服降钾树脂2.5 g，每周监测1 次血气电解质，确保电解质水平保持稳定。

5 小结

本文报道了1例新生儿期以婴儿失盐综合征起病的sPHA Ⅰ型，基于新生儿科初诊的鉴别诊断，与内分泌科、遗传代谢分子诊断中心、营养科和药剂科开展多学科诊疗合作进行诊断和救治。新生儿期起病的婴儿失盐综合征临床表现常缺乏特异性，需排查下丘脑-垂体-肾上腺轴功能（醛固酮、皮质醇、促肾上腺皮质激素、肾素、血管紧张素等）明确有无醛固酮产生不足，进而排查肾脏疾病除外肾性因素导致醛固酮作用障碍，之后考虑醛固酮受体或ENaC异常导致醛固酮不敏感的原发性PHA，并借助基因检测技术明确诊断及分型［8］。

sPHA Ⅰ型患儿易发生严重电解质紊乱，治疗上需口服钠盐促进钠钾代谢，并辅以降钾树脂维持钾离子在正常范围内，且需终身治疗并定期监测电解质水平，及时调整口服药物剂量，充分告知家长疾病的风险及长期监测的必要性，教会家长学会自我管理及随访就医指征。研究报道，近50%的sPHA Ⅰ型患儿在长期补钠及口服降钾树脂下病情保持平稳，约10%患儿死于因高钾血症出现的心律失常［9］。该患儿确诊后，给予小剂量降钾树脂及口服枸橼酸钠和10% NaCl 治疗，监测血钾和血钠水平保持稳定，达临床痊愈出院，在门诊长期随访。sPHA Ⅰ型作为较少见的引起新生儿期严重电解质紊乱的疾病，需在早期识别与诊断后尽早开始降钾补钠及对症治疗，对于减轻多脏器损伤至关重要。

利益冲突声明：所有作者声明无利益冲突。