新型冠状病毒Omicron变异株感染新生儿临床特征的多中心横断面调查

深圳新生儿数据协作网

由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，以下简称新型冠状病毒） 引起的新型冠状病毒感染（coronavirus disease 2019，COVID-19）继续在全球蔓延。截至2023年2月1日，世界卫生组织公布的数据显示，全球共有7.5 亿COVID-19 确诊病例，其中5 岁以下儿童为782 万例，死亡占3 513 例［1］。现有文献表明，人群对新型冠状病毒普遍易感，儿童所受影响小于成人［2］。然而，新生儿由于免疫机制发育不成熟，感染新型冠状病毒后疾病程度可能更为严重。目前国内外对新型冠状病毒Omicron 变异株感染新生儿病例的相关研究有限。本研究分析了2022 年12 月7 日—2023 年1 月12 日（新型冠状病毒Omicron 变异株流行期间）深圳市27 家医院542 例确诊为COVID-19 新生儿的临床特征、实验室及影像学检查、转归等情况，以期为临床医生提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究为横断面研究。纳入2022 年12 月7 日—2023 年1 月12 日深圳新生儿数据协作网中27 家医院（其中综合医院17 家，专科医院10 家）542例确诊为COVID-19 的新生儿为研究对象。纳入标准：（1）起病日龄≤28 d；（2）符合《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》［3］及《围产新生儿新型冠状病毒感染防控管理预案（第三版）》［4］的诊断标准，鼻拭子和/或口咽拭子实时荧光逆转录聚合酶链反应检测新型冠状病毒核酸阳性或新型冠状病毒抗原检测阳性。

本研究已通过深圳市龙岗区妇幼保健院伦理委员会审核批准（审批号：LGFYKYXMLL-2023-001），并在中国临床试验注册中心进行注册（注册号：ChiCTR2300068987）。

1.2 质量控制

各参与单位指定1名新生儿科专科医师作为调查表填写人员，在经过协作组培训后负责数据填报。各参与单位设置1名具有3年以上临床科研工作经验的新生儿科主治医师或副主任医师作为一级质控员，核查本中心收集的病例资料。多中心协作组设二级质控员，每周核查各参与单位填报的资料，并对整个数据进行汇总，对于有错误的数据，以微信、短信或邮件方式反馈给各参与单位调查表填报人员和一级质控员进行复核。项目负责人每周组织协作组在线会议，针对数据质量问题与各参与单位所有相关人员进行沟通与指导，确保数据的准确性。

1.3 临床资料收集与COVID-19分型

建立临床信息调查表，通过各医院电子病历系统收集患儿基本信息、流行病学史（包括家庭成员COVID-19患病情况）、临床分型、临床表现，以及入院时血常规、C反应蛋白、降钙素原检查结果和肺部影像学结果，并记录患儿治疗及转归等情况。

COVID-19 的临床分型参照国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒诊疗方案（试行第十版）》［3］分为轻型、中型、重型和危重型。轻型定义为以上呼吸道为主要表现者，如咽干、咽痛、咳嗽、发热等；中型定义为持续高热超过3 d和/或有咳嗽、气促、低氧血症，且影像学可见特征性COVID-19 表现者；重型定义为超高热或持续高热超过3 d、气促、低氧血症、呼吸困难、意识障碍或惊厥、拒食或喂养困难、有脱水征者；危重型定义为出现呼吸衰竭且需要机械通气、休克、合并其他器官功能衰竭者。参照《新型冠状病毒肺炎防控方案（第九版）》［5］诊断标准，将无症状感染定义为新型冠状病毒病原学检测呈阳性但无相关临床表现者。

1.4 分组

根据患儿COVID-19 临床症状及影像学检查结果，将纳入新生儿分为无症状感染组及有症状感染组，其中有症状感染组分为轻型组、中型组、重型组及危重型组4个亚组。

1.5 病原学检测方法

新型冠状病毒核酸检测：采用国家认证的实时荧光逆转录聚合酶链反应检测试剂盒，实验室结果诊断标准依据国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎防控方案（第九版）》［5］。新型冠状病毒抗原检测：采用免疫层析法检测试剂盒，阳性标准参照《新冠病毒抗原检测应用方案（试行）》［6］。

1.6 统计学分析

应用SPSS 23.0 进行数据处理与统计学分析。符合正态分布的计量资料采用均值±标准差（xˉ±s)表示，组间比较采用两样本t检验或单因素方差分析；非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）［M（P25，P75）］表示，两组间比较采用Mann-Whitney 秩和检验，多组间比较采用Kruskal-Wallis 秩和检验。计数资料以例数和百分率（%）表示，组间比较采用卡方检验或Fisher 确切概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料及临床特征

共纳入542 例确诊COVID-19 的新生儿。其中男285 例（52.6%），女257 例（47.4%）；胎龄中位数为39.3 （38.6，40.0） 周；平均出生体重为（3 193±394）g；515 例（95.0%）为足月儿，27 例（5.0%）为早产儿。525例（96.9%）患儿的照顾者患COVID-19，其中515 例（98.1%） 照顾者有症状。

临床分型：542例新生儿中，无症状感染60例（11.1%）；有症状感染482 例（88.9%），其中轻型336例（69.7%），中型125例（25.9%），重型15例（3.1%），危重型6例（1.2%）。

临床症状特点：482例有症状感染患儿中，有434 例（90.0%）出现发热，热峰中位数为38.3（38.0，38.6）℃，热程中位数为1（1，2）d。其余临床症状为咳嗽和/或吐沫183例（38.0%），鼻塞和/或流涕131 例（27.2%），气促36 例（7.5%），喂养不耐受30例（6.2%），腹泻10例（2.1%），发绀8例（1.7%），惊厥5例（1.0%），呼吸衰竭2例（0.4%）。

胸部X 线检查：542 例患儿中，325 例（60.0%）行胸部X 线检查，其中“肺炎样”改变（斑片状阴影或实变阴影）136例（41.8%），气胸2例（0.6%），肺透过度降低2例（0.6%），余185例（57.0%）未见异常。

治疗及转归：542 例患儿住院期间有396 例（73.1%）予治疗，其中对症治疗341 例（86.1%），抗生素治疗137例（34.6%），免疫球蛋白治疗4例（1.0%），呼吸支持治疗23例（5.8%）。呼吸支持的23 例患儿中，1 例有创呼吸支持，5 例无创呼吸支持，余17例予常压给氧治疗。542例患儿中位住院时间为5（4，6）d，临床症状缓解出院，无死亡病例。

与无症状感染组比较，有症状感染组胎龄较大，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组性别、出生体重、住院期间新型冠状病毒检测次数、住院时间等指标的比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 有症状感染组和无症状感染组临床特征的比较

2.2 有症状感染组与无症状感染组实验室检查结果的比较

542例患儿中，血常规检查示白细胞计数中位数为7.82（5.65，10.21）×109/L，中性粒细胞计数中位数为2.64（1.72，4.13）×109/L，淋巴细胞计数中位数为2.91（1.85，4.46）×109/L，平均血红蛋白为（144±25）g/L，血小板计数中位数为303（242，374） ×109/L；C 反应蛋白中位数为0.62（0，1.60）mg/L；降钙素原中位数为0.13（0.07，0.56）ng/mL；血糖中位数为4.8（4.2，5.4）mmol/L。

与无症状感染组比较，有症状感染组白细胞计数、中性粒细胞计数、血红蛋白、降钙素原较低（P＜0.05），血小板计数、血糖较高（P＜0.05）。与无症状感染组相比，有症状感染组各亚组血红蛋白均较低（P＜0.05），血糖均较高（P＜0.05）。另外，轻型组白细胞计数、中性粒细胞计数、降钙素原低于无症状感染组（P＜0.05），血小板计数高于无症状感染组（P＜0.05）；中型组中性粒细胞计数、降钙素原低于无症状感染组（P＜0.05），血小板计数高于无症状感染组（P＜0.05）；中型组淋巴细胞计数高于轻型组（P＜0.05），C 反应蛋白低于轻型组（P＜0.05）。见表2。

表2 有症状感染组和无症状感染组实验室检查结果的比较

以《实用新生儿学》［7］提供的相关参考值为参照，542 例患儿中，84 例（15.5%）白细胞计数降低（＜5.0×109/L），94 例（17.3%）中性粒细胞减少（＜1.5×109/L），154 例（28.4%）淋巴细胞计数降低（＜2.0×109/L），279 例（51.5%）血小板计数升高（＞300×109/L），236例（43.5%）血红蛋白浓度下降（＜140 g/L）， 24 例（4.4%） 高血糖（＞7.0 mmol/L），35 例（6.5%） C 反应蛋白增高（＞8.0 mg/dL），94 例（17.3%）降钙素原增高。与无症状感染组比较，有症状感染组中性粒细胞减少、血小板计数升高及血红蛋白浓度下降患儿比例更高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 有症状感染组和无症状感染组实验室检查结果异常比例的比较 ［例（%）］

3 讨论

2022年10月以来国内暴发流行的COVID-19疫情是由新型冠状病毒Omicron 变异株感染所引起［3］。其传染性较德尔塔（Delta）变异株更强、潜伏期更短，存在明显免疫逃逸现象，虽毒力减轻，但新生儿感染较前大幅增加，需引起重视［8-9］。本研究对2022年12月7日—2023年1月12日收治的542 例COVID-19 新生儿进行研究，发现515 例患儿均为出生后接触COVID-19 家庭成员后感染，故提示水平传播是新生儿感染新型冠状病毒的主要传播方式，与以往研究结果［10］类似。目前研究发现COVID-19 垂直传播病例罕见，但区分传播方式需进一步完善胎盘组织病理和羊水、胎盘、脐带血的病毒血清学检测［11-12］。本组病例中，95.0%为足月儿，早产儿仅占5.0%，这可能与早产儿生后多数直接转入新生儿科治疗和观察，从而得到了保护性隔离有关。

本组病例临床分型多数为轻型和中型，危重型较少，无死亡病例，这与多数研究结果［13-14］一致。有研究表明新生儿病例临床症状轻可能与病毒通过成人传播后致病性降低或血清中血管紧张素转换酶2 （angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）蛋白较成人表达低有关［15］。本组患儿以发热、咳嗽和/或吐沫、鼻塞和/或流涕等呼吸道症状，以及喂养不耐受、腹泻等消化道症状为主，未见急性脑炎、血栓及多系统炎症综合征等表现，与既往报道的Omicron变异株感染新生儿的临床表现类似［16-17］，提示Omicron变异株感染新生儿的临床症状相对较轻。García 等［18］对72 项研究的236例COVID-19 新生儿临床特征进行系统评价，显示43.2%的患儿胸部X 线检查正常，24.0%出现实变或浸润影，15.2%出现毛玻璃样改变。本研究结果与其类似，41.8%的患儿胸部X线检查显示“肺炎样”改变，考虑Omicron变异株感染多致轻症，较少累及肺部，但仍需结合临床症状判断病情轻重。

尽管COVID-19 感染成人的实验室检查结果已被广泛报道，但对新生儿的实验室指标特点知之甚少，多数为病例报告，很少有大型、多中心观察性研究提供此类数据。国内研究发现感染新型冠状病毒Omicron变异株感染后有症状的儿童多伴有血淋巴细胞计数降低或正常［19］。Henry 等［20］回顾了来自24 项不同研究的624 例感染COVID-19 儿童数据，发现19%的患儿白细胞计数减少，38%中性粒细胞减少，17%淋巴细胞减少，血小板高于正常范围，18% C反应蛋白增高，26%降钙素原增高。本研究对542 例COVID-19 新生儿资料进行分析，显示15.5%的患儿出现白细胞计数降低，17.3%中性粒细胞减少，28.4%淋巴细胞计数降低，51.5%血小板计数升高，6.5% C 反应蛋白增高，17.3%降钙素原增高。本研究结果与上述研究结果［19-20］有些差异，考虑与年龄、检测时间及毒株不同等因素有关。患儿淋巴细胞减少可能与新型冠状病毒通过ACE2受体直接感染淋巴细胞后诱发其凋亡相关，而ACE2 表达与年龄呈正相关［21-22］。本研究显示，有症状感染组出现中性粒细胞减少的患儿比例更高。有研究表明中性粒细胞减少可能与病毒诱导的中性粒细胞从循环池再分配至边缘池有关［23］，而中性粒细胞减少可进一步造成机体抵抗力降低，从而可能加重感染症状。本研究发现有症状感染组中，53.5%的患儿出现血小板计数升高。其机制可能为：（1）细胞因子风暴刺激巨核细胞的产生，导致血栓形成；（2）内皮损伤导致血管性血友病因子释放，血小板糖蛋白Ib-血管性血友病因子信号与巨核细胞相互作用，增加血小板生成；（3）血小板生成素释放刺激肺巨核细胞产生血小板［24］，故密切关注血小板计数的变化可能有助于了解患者的临床状况和转归。

新生儿高血糖症常无特异性临床症状，但却是原发病加重的重要体征［7］。本研究显示，有症状感染组各亚组血糖均高于无症状感染组。多个研究表明新型冠状病毒与胰腺β细胞中ACE2受体结合后会引起短暂的胰岛素抵抗和高血糖症［25-27］。本研究显示有症状感染组血红蛋白较无症状感染组低，危重型组平均值最低，可能由于新型冠状病毒攻击血红蛋白1-β 链上的血红素，使铁解离形成卟啉，造成血红蛋白浓度降低［28］。目前相关机制尚未阐明，需进一步开展相关研究，明确各实验室指标与疾病严重程度的相关性，可能有助于早期识别预后不良病例，并及时予以干预，以改善临床结局。

本研究具有一定局限性：（1）研究对象多为足月新生儿，可能存在偏倚；（2）由于危重病例较少，本研究未对疾病不同严重程度与实验室检查结果的相关性，以及不同胎龄或不同体重患儿临床特征及辅助检查是否有差异等问题进行分析。

综上所述，本研究显示，新型冠状病毒Omicron 变异株感染新生儿多为家庭聚集性发病，临床分型主要是轻型，以发热及呼吸道症状为主。有症状感染患儿多伴有中性粒细胞计数减少、血小板计数升高及血红蛋白浓度下降。临床医生需告知患儿家长做好飞沫及接触隔离，并高度关注患儿中性粒细胞、血小板及血红蛋白变化情况，及时优化治疗方案，改善患儿预后。

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利益冲突声明：所有作者均声明无利益冲突。