降糖益肾方联合西药治疗2型糖尿病肾病临床疗效及对内皮功能与血液流变学的影响

郑栓，郑建国，程宁宁，王东海

驻马店市中心医院，河南 驻马店463000

随着糖尿病病情的长期发展，常会出现眼部、肾脏、血管、周围神经的慢性损害，糖尿病肾病为糖尿病进展至一定阶段累及肾脏的常见微血管并发症，危害最大，同时也是导致终末期肾病的主要原因[1]。糖尿病肾病发病机制复杂，目前尚未完全明确。研究发现，遗传因素、糖脂代谢紊乱、微循环障碍、炎症反应、氧化应激反应、细胞因子异常表达等均是引起糖尿病肾病发病及进展的重要因素[2]。现代医学在治疗糖尿病肾病方面，主要是在改善生活方式基础上，以控制血糖、血脂、尿酸等危险因素、护肾降肌酐、改善微循环等综合手段为主，能一定程度上延缓糖尿病肾病的病情进展，但仍有部分患者最终发展为终末期肾病而不得不接受肾脏替代治疗[3]。中医在整体观念、辨证论治思想理论指导下，根据患者体质进行针对性治疗，注重标本兼顾，重在补肾固本，同时不忘清热解毒、行气活血、化瘀祛痰，在治疗糖尿病肾病方面积累了丰富的临床经验。本研究观察降糖益肾方联合西药治疗2 型糖尿病肾病的疗效，报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准2 型糖尿病符合《中国2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》[4]的诊断标准。空腹血糖（FBG）＞7.0 mmol/L，糖耐量试验（OGTT）2 小时血糖＞11.1 mmol/L，或随机血糖＞11.1 mmol/L，同时伴有口干、多饮、多尿症状，或不同日2 次FBG＞7.0 mmol/L。糖尿病肾病诊断参照Mogensen 分期标准[5]，分期为Ⅰ～Ⅲ期。

1.2 辨证标准符合《实用中医内科学》[6]中脾肾气虚证的辨证标准。症见：乏力，少气懒言，腰膝酸软，耳鸣耳聋，视物昏花，纳呆；大便溏薄，小便频多或清长，或浑浊如脂膏；舌淡红苔薄白，脉细弱。

1.3 纳入标准符合以上诊断及辨证标准；年龄＜75 岁；临床资料完整，依从性良好；患者如实掌握本研究方案具体内容并签署知情同意书。

1.4 排除标准1 型糖尿病；因肾小球肾炎、肾小管间质病变、缺血性肾病、高血压性肾病、遗传性肾病等原因所致肾脏损害；合并酮症酸中毒、高渗性昏迷等急性并发症；合并心、肝、肺、脑等其他重要脏器严重病变；合并严重感染；有血液系统疾病者；免疫缺陷者；智力、认知、精神障碍者；妊娠或哺乳期者。

1.5 一般资料选取2017 年6 月—2020 年6 月驻马店市中心医院收治的2 型糖尿病肾病患者100例，采用随机数字表法分为对照组与观察组各50 例。对照组男27例，女23 例；平均年龄（59.26±7.29）岁；平均体质量指数25.28±4.15；平均病程（8.16±2.35）年。观察组男28例，女22 例；平均年龄（61.07±6.35）岁；平均体质量指数24.75±3.94；平均病程（7.95±1.94）年。2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2 治疗方法

2 组均参照参考文献[6]给予规范化治疗，指导患者合理膳食。

2.1 对照组控制血糖。口服科苏厄贝沙坦片（扬子江药业集团北京海燕药业有限公司，国药准字H20100164，规格：75 mg），每天1次，每次75～150 mg；口服羟苯磺酸钙胶囊（上海朝晖药业有限公司，国药准字H20030088，规格：0.5 g），每天3次，每次0.5 g。连续服用4 周。

2.2 观察组在对照组基础上口服降糖益肾方。处方：熟地黄、山茱萸、山药各18 g，枸杞子、芡实各15 g，益母草、黄芪各30 g，当归、金樱子各12 g，红花、地龙、大黄各10 g，炙甘草6 g。脾失健运胃纳不佳加木香、砂仁；元阳不足多寒加附子（先煎）、肉桂、炮姜；滑泄加五味子、乌梅、干姜；血虚重用熟地黄、当归，加鸡血藤；气虚、气短、乏力明显重用黄芪，加人参、白术。每天1剂，水煎取汁200 mL，分早晚2 次温服。连续服用4 周。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标①FBG、餐后2 小时血糖（P2hBG）及糖化血红蛋白（HbA1c）水平。治疗前后，采用手指血糖仪检测2 组FBG、P2hBG；抽取2 组静脉血，采用化学发光法检测HbA1c。②24 小时尿蛋白定量（24hPRO）、微量蛋白尿（mAlb）、β2-微球蛋白（β2-MG）及胱抑素C（CysC）水平。治疗前后采集2 组尿液，采用免疫比浊法检测上述指标以评估蛋白尿及肾功能指标。③血清一氧化氮（NO）及内皮素-1（ET-1）水平。治疗前后采集2 组肘静脉血5 mL，采用放射免疫分析法检测。④全血高切黏度（ηbH）、全血中切黏度（ηbM）、全血低切黏度（ηbL）、血浆黏度（ηp）、纤维蛋白原（FIB）。治疗前后采集2 组肘静脉血5 mL，采用旋转式黏度测定法检测。

3.2 统计学方法应用SPSS20.0 统计学软件处理数据。计量资料符合正态分布以均数±标准差（）表示，2 组间比较采用成组t检验，同组治疗前后比较采用配对t检验；计数资料以百分比（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

4 治疗结果

4.1 2 组治疗前后FBG、P2hBG、HbA1c 水平比较见表1。治疗前，2 组FBG、P2hBG、HbA1c 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2 组FBG、P2hBG、HbA1c 水平均降低（P＜0.05），且观察组低于对照组（P＜0.05）。

表1 2 组治疗前后FBG、P2hBG、HbAlc 水平比较（）

表1 2 组治疗前后FBG、P2hBG、HbAlc 水平比较（）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

4.2 2 组治疗前后24hPRO、mAIb、β2-MG、CysC 水平比较见表2。治疗前，2 组24hPRO、mAlb、β2-MG、CysC 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2 组24hPRO、mAlb、β2-MG、CysC 水平均降低（P＜0.05），且观察组低于对照组（P＜0.05）。

表2 2 组治疗前后24hPRO、mAIb、β2-MG、CysC 水平比较（）

表2 2 组治疗前后24hPRO、mAIb、β2-MG、CysC 水平比较（）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

4.3 2 组治疗前后血清NO、ET-1 水平比较见表3。治疗前，2 组血清NO、ET-1 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2 组血清NO 水平升高（P＜0.05），ET-1 水平下降（P＜0.05），且观察组血清NO 水平高于对照组（P＜0.05），ET-1 水平低于对照组（P＜0.05）。

表3 2 组治疗前后血清NO、ET-1 水平比较（）

表3 2 组治疗前后血清NO、ET-1 水平比较（）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

4.4 2 组治疗前后ηbH、ηbM、ηbL、ηp、FIB 水平比较见表4。治疗前，2 组ηbH、ηbM、ηbL、ηp、FIB 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2 组ηbH、ηbM、ηbL、ηp、FIB 水平均降低（P＜0.05），且观察组低于对照组（P＜0.05）。

表4 2 组治疗前后ηbH、ηbM、ηbL、ηp、FIB 水平比较（）

表4 2 组治疗前后ηbH、ηbM、ηbL、ηp、FIB 水平比较（）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

5 讨论

糖尿病肾病不仅是糖尿病常见并发症，也是终末期肾病重要病因。虽然糖尿病肾病发病机制众说纷纭、尚不明确，但普遍认为，内皮功能紊乱在本病发病中扮演着重要角色。研究发现，内皮功能障碍是促进糖尿病肾病进展的关键因素，临床上多数血管病变以血管内皮损伤为起始，血管舒张功能障碍是血管内皮功能障碍的中心环节，而内皮源性NO合成和释放减少是引起血管舒张功能障碍的主要原因。NO 参与调节血管紧张度，能够舒张小动脉平滑肌，同时还具有细胞防御、抑制多种细胞因子表达进而介导内皮损伤、抗血栓等作用[7-8]。内皮细胞刺激而形成的ET-1 能调控基因转录水平。血栓素、血管紧张素、血管加压素、细胞因子、胰岛素、血管壁切应力改变、缺氧等因素可刺激ET-1 的生成，而NO、心房利钠肽、前列环素I2 等物质可对ET-1 的生成产生抑制[9]。内皮细胞损伤可引起ET-1 增高，血浆ET-1 水平可反映血管内皮损伤状态。在糖尿病肾病患者中，ET-1 可影响血液动力学，引起水盐代谢失调，同时作为一种炎症介质，还会介导糖尿病肾病发病及进展过程中的炎症反应[10]。研究发现，肾脏ET-1 可造成足细胞损害，加重蛋白尿，同时还会引起肾小球后毛细血管收缩，造成肾小管间质损伤[11]。糖尿病肾病的本质是一种微血管病变，血液流变学异常在其病程进展中发挥着重要作用。受糖尿病高糖状态影响，糖尿病患者会出现血浆渗透压升高，继而发生红细胞脱水及刚性、聚集性增强。同时，红细胞变形能力会下降，在渗透性利尿作用下血细胞比容会升高，继而造成血液黏度增加，减缓血流速度，导致微循环障碍，还可对血管内膜造成一定损伤，出现微血管病变，最终引起糖尿病肾病发生和进展。糖尿病肾病以蛋白尿为主要表现，当丢失大量蛋白后又会使血液黏稠度升高，形成恶性循环，导致病情进展加快[12-13]。糖尿病肾病的发展是一个渐进过程，及时在疾病的早期进行有效干预治疗能延缓病情进展，防止终末期肾病发生。目前，针对糖尿病主要以控制血糖、降低危险因素、减少蛋白尿等为主要手段。厄贝沙坦为常用血管紧张素Ⅱ受体抑制剂，可增加足细胞数量及密度，改善肾小球滤过，减少蛋白尿。厄贝沙坦还能够特异性拮抗血管紧张素转换酶Ⅰ受体，阻断血管紧张素转换酶Ⅰ受体与血管紧张素Ⅱ受体结合，抑制醛固酮分泌，继而抑制血管收缩，改善肾脏血流，延缓肾小球硬化进展，保护肾脏[14-15]。

糖尿病肾病归属于中医消渴范畴。病机在于五脏气血亏虚导致阴阳失调，继而出现相应寒热错杂临床症状。五脏血气亏虚，以致津液枯竭，继而出现消渴。本病为本虚标实之证，肾虚为本，瘀热痰阻为标[16]。肾气亏虚、气阴两虚，病情迁延不愈，以致阴损及阳。肾虚则不能化气行水，水液代谢失常；肾虚则不能固摄，则精微物质外泄。同时，瘀血、痰湿、气滞、热结等病理产物相互胶结，阻于肾络，形成脉络瘀阻，精气不畅，壅而浊阻[17]。针对本病本虚标实的病机特点，治疗当益肾固本，兼以清热、活血、化湿、降浊。本研究益肾降糖方中熟地黄、山茱萸、枸杞子补肾固精、滋阴养血，山药健脾益肾，芡实除湿健脾、固精益肾，黄芪补气、消肿利尿，金樱子固精缩尿、止遗泄，兼用芡实、山药、莲子、薏苡仁，止遗精而反涩，用涩于利之中，用补于遗之内。本方在益肾固精的同时，还用到了活血祛瘀之品，当归活血祛瘀、养血和营，益母草活血祛瘀、调经、消水，红花、地龙活血通经，大黄凉血解毒、逐瘀通经。炙甘草调和诸药。现代药理学研究表明，熟地黄、山茱萸在减少蛋白尿、抗炎、抗氧化、抗凝、降压等多方面具有显著作用，能有效改善肾脏病理损害[18-19]。山药具有清除自由基，降低肾脏组织损伤，促进受损组织再生的作用[20]。芡实可调节糖尿病肾病大鼠肾脏基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、基质金属蛋白酶抑制剂-1（TIMP-1）等细胞因子表达，抑制细胞外基质积聚，延缓肾小球硬化，减少蛋白尿[21]。黄芪多糖可增强早期糖尿病肾病患者免疫力，减少蛋白尿，改善肾脏病理状态[22]。

本研究结果显示，治疗后观察组血糖指标、尿蛋白及肾功能相关指标均显著优于对照组，提示益肾降糖方在控制2 型糖尿病肾病患者血糖水平、减少蛋白尿、保护肾功能等方面效果显著。此外，治疗后观察组血清NO 水平高于对照组，ET-水平低于对照组，提示益肾降糖方可有效调节糖尿病肾病患者血管内皮功能，保护血管内皮，抑制内皮功能损伤进一步发展。治疗后，观察组血液流变学指标均低于对照组，表明该方能更好地降低糖尿病肾病患者血液高黏状态，抑制病情进展。

综上所述，益肾降糖方在控制2 型糖尿病肾病患者血糖水平、减少蛋白尿、保护肾功能等方面效果显著，机制可能与该方能有效调节糖尿病肾病患者血管内皮功能，保护血管内皮，改善血液流变学，降低血液高黏状态有关。