重症急性胰腺炎患者使用伏立康唑抗真菌治疗1例

刘 婧 赵善科

1 甘肃省华池县中医医院药剂科 745600;2 青海大学附属医院药剂科

随着重症急性胰腺炎病程的进展,特别是发病2周后,胰腺及胰周感染的发生率逐渐升高,出现感染迹象时判断是否感染和确定感染的部位尤为重要[1]。急性胰腺炎患者一般不推荐常规使用抗真菌药物治疗,当临床上出现无法用细菌感染来解释的发热等出现时,才考虑到真菌感染的可能,可经验性应用抗真菌药。本文总结1例重症急性胰腺炎患者使用伏立康唑抗真菌治疗过程及治疗过程中所发现的问题,以期规范和提高临床医生和药师对于腹腔真菌感染特别是急性胰腺炎患者抗真菌治疗的用药思路及水平。

1 病例资料

患者男性,51岁,于入院前6d无明显诱因出现腹痛,为上腹部疼痛,伴恶心、呕吐,呕吐物为胃内容物,无寒战、发热、无胸闷、胸痛,就诊于甘谷县人民医院,行相关检查及化验后诊断为“急性胰腺炎”(具体不详),给予对症治疗后患者腹痛进行性加重,伴少尿。遂就诊于天水市第一人民医院,完善相关检查后,给予胃肠减压、静脉营养及CRRT治疗,患者于入院前1d出现发热,最高达38℃,炎症指标升高,为求进一步诊治于2021年2月19日就诊于我院急诊科,重症医学科以“重症急性胰腺炎”收住。患者既往体健、无用药史及家族史,患者有十余年饮酒史,平素每日饮酒300～400ml,患者自诉发病前1d饮酒1斤,食肉8两。入院诊断：(1)重症急性胰腺炎;(2)急性肾功能不全;(3)电解质代谢紊乱。

2 治疗过程

患者神志清、精神差,自诉气短、腹胀,鼻导管吸氧5L/min。查体：体温36.7℃、心率119次/min、呼吸频率24次/min、血压153/96mmHg(1mmHg=0.133kPa),SPO291%。患者腹部膨隆,脐周压痛,无反跳痛,肠鸣音1～2次/min,双下肢花斑,右侧股静脉血滤管固定在位,无渗出。入院主要实验室及影像学检查：WBC 5.28×109/L,NE% 0.91;CRP 58.35mg/L,PLT 45×109/L,PCT 38.560ng/ml,IL-6 44.60pg/ml,CREA 468μmol/L,膀胱压10cmH2O(1cmH2O=0.098kPa);腹+胸部CT示：胰腺炎、腹盆腔积液。

使用注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠3g q12h 静脉滴注,密切关注该药可能引起的不良反应如凝血功能障碍等。2021年2月25日(治疗第6天)患者炎症指标较前明显升高,膀胱压较前增高(13.5cmH2O),血清GM试验阳性：2.7S/CO,遂更换抗生素为注射用美罗培南1g q12h 微量泵泵入+注射用伏立康唑0.2g q12h 静脉滴注(第1个24h剂量加倍0.4g),关注伏立康唑的不良反应,如对患者肝肾功能的影响。2021年3月1日(治疗第10天)患者间断发热,无寒战,体温最高38.2℃,不排除肠球菌感染可能,加用万古霉素1g,qd 静脉滴注。2021年3月3日(治疗第12天)：胆汁培养提示念珠菌属,遂停用伏立康唑,改为氟康唑抗真菌治疗。监测万古霉素血药浓度高(2021年3月2日)30.7μg/ml,炎症指标较前下降,且病原微生物未培养出肠球菌,因此停用万古霉素。2021年3月8日(治疗第17天)患者近期血肌酐、尿素氮水平未见明显上升,无明显电解质及酸碱失衡,病原微生物培养阴性,近期感染指标较前明显下降,现患者病情稳定转入普通病房。

在患者整个治疗药物监护过程中,未发现药物相关的不良反应,未发现有明确相互作用禁忌的药物的使用,整个治疗期间主要实验室指标见表1。

表1 患者住院治疗期间主要实验室指标变化

3 讨论

急性胰腺炎患者一般不推荐预防使用抗菌药物,但鉴于我国急性胰腺炎病因多为胆源性胰腺炎,患者初始抗感染方案给予脂溶性强且有效穿过血胰屏障的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠。治疗第6天(2021年2月25日),患者炎症指标及膀胱压较前明显升高,血清GM试验阳性：2.7S/CO,提示曲霉感染的可能。结合患者用药史,临床药师考虑GM试验假阳性可能性较大,但临床医生认为,患者自发病至今接近2周,胰腺及胰周感染的发生率逐渐增高,一旦有未覆盖的病原菌引起感染,将极大提高重症急性胰腺炎患者的病死率,遂加用注射用伏立康唑抗真菌治疗。治疗第12天(2021年3月3日),病原微生物胆汁培养提示念珠菌属,未检出曲霉,这与临床药师之前估计GM试验存在假阳性可能相符合,遂停用伏立康唑,改为氟康唑抗真菌治疗。

针对引起GM试验假阳性影响因素结合该患者用药、临床表现等情况,考虑：首先急性胰腺炎患者抗真菌治疗定位及真菌感染的高危因素：急性胰腺炎患者不推荐常规使用抗真菌治疗,临床上无法用细菌感染来解释的发热等出现时,才考虑到真菌感染的可能,可经验性应用抗真菌药,同时进行血液或体液真菌培养。重症急性胰腺炎患者腹腔感染都是院内感染;感染多为混合感染,常见G-菌、厌氧菌,其次是G+和真菌。当腹腔感染出现真菌感染的高危因素,同时伴有原因不明的发热等症状或血培养真菌阳性等实验结果时,应尽早进行经验性抗真菌治疗[2]。可根据流行病学调查结果使用抗真菌药物,腹腔真菌感染以念珠菌为主,推荐使用棘白菌素类或氟康唑抗真菌治疗。腹腔真菌感染的高危因素有：(1)既往腹部手术史、复发性上消化道穿孔、消化道吻合口瘘;(2)广谱抗生素使用(>72h)、胰腺炎、深静脉置管、ICU住院时间长;(3)糖尿病、心脏疾病、肾功能衰竭、免疫抑制等[3]。结合此例患者,患者近期炎症指标较前明显升高：WBC 17.27×109/L,NE% 0.92,CRP 184.78mg/L,PCT 29ng/ml,IL-6 119pg/ml;膀胱压13.5cmH2O较前升高;且该患者使用广谱抗生素注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠时间>72h,患者为肾功能衰竭的重症急性胰腺炎患者,存在真菌感染的高危因素,因此,该患者存在真菌感染的可能。其次,GM试验假阳性影响因素：GM是曲霉菌细胞壁的一种多聚糖,检测血清、支气管肺泡灌洗液GM含量有助于诊断侵袭性曲霉病(IA)和评估治疗效果,阳性结果提示真菌感染,但不能作为确诊标准,阳性结果不能排除IA,若临床怀疑IA建议重复送检。GM水平有助于评估治疗效果,该试验假阳性率8%～14%,但国内外研究及临床实践中发现GM试验假阳性率远高于此,至少连续2次送检标本为阳性,才可考虑患者GM试验为阳性[4],引起GM试验假阳性的因素有：合并用药：(1)使用β-内酰胺类抗生素如：哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮钠舒巴坦钠等;(2)静脉滴注含GM成分的药物如葡萄糖酸钙、葡萄糖酸钠等;(3)使用肠内营养导致GM试验假阳性[5]。宿主基础疾病：(1)造血干细胞移植;(2)血清免疫球蛋白水平升高(静注免疫球蛋白);(3)肠道黏膜受损,GM是一种高分子量糖蛋白,通常不会被完整的肠黏膜吸收,当患者肠道黏膜受损时,GM会透过损伤的胃肠道黏膜进入血液循环,可造成GM试验假阳性。其他因素：标本采集、运输、加工、检测时的污染等因素导致GM试验假阳性。

结合本例患者在GM试验试验标本采集(2021年2月22日)之前已经使用β-内酰胺类抗菌药物头孢哌酮钠舒巴坦钠,有研究显示：头孢哌酮钠舒巴坦钠导致的血清GM试验假阳性率可高达66.7%(界值≥0.5);血清GM试验假阳性率最高,平均值2.09,最高可达5.78[6]。本例患者为重症急性胰腺炎患者,重症急性胰腺炎患者常伴不同程度的器官功能衰竭,肠道功能衰竭是急性胰腺炎患者常见的并发症,器官功能衰竭引起的体液流失、交感神经兴奋等影响患者胃肠道供血,胃肠道黏膜产生缺血、缺氧,导致肠道屏障功能受损[7],因此不排除该患者肠道黏膜存在损伤,导致GM透过损伤的胃肠道黏膜进入血液循环,造成GM试验假阳性的可能性。

4 总结与体会

由于GM试验假阳性影响因素较多,合并用药、宿主基础疾病及标本采集、运输、加工、检测时的污染等因素均可能导致GM试验假阳性[8],因此GM阳性不能作为确诊标准,阳性结果不能排除IA,若临床怀疑IA建议重复送检[9]。在腹腔真菌感染特别是急性胰腺炎患者抗真菌治疗过程中,应充分结合患者病史、症状体征、实验室影像学检查、真菌培养、病原微生物流行病学等因素,选择抗真菌治疗方案[10]。临床药师在该患者抗真菌治疗过程中及时提出GM试验存在假阳性的可能,但医生基于疾病严重程度及进展等因素考虑,未进行治疗药物调整。后期患者病原微生物培养提示念珠菌属,未检出曲霉,及时更换为氟康唑抗真菌治疗。本病例提示临床医生与药师要高度重视实验室检查阳性的临床意义及其结果的影响因素,切忌盲目以实验室检查结果作为临床诊断及药物选择的判断依据。