电针联合右侧正中神经刺激对弥漫性轴索损伤患者动作运用及视运动组织障碍的影响

戴伟川，郭协力，方仲宁，蔡文华，陈英贤，洪天生，田夏阳，康俏茹

晋江市医院，福建 晋江 362200

弥漫性轴索损伤（diffuse axonal injury，DAI）主要指加速性剪切力引起脑的高速旋转，脑剪切力或牵拉作用造成脑白质轴索广泛性损伤，认知功能障碍为其典型的临床表现[1-2]。动作运用及视运动组织是认知功能的重要组成部分，其出现障碍是临床常见表现。动作运用障碍表现为动作模仿、物品运用、象征性动作出现障碍，视运动组织障碍表现为几何图形复绘、二维图形复绘、拼图、彩色积木构建、碎图复原出现障碍。动作运用及视运动组织障碍对青少年患者造成重大影响，严重影响其生活质量和学习成绩。但目前针对DAIⅡ型引起的动作运用及视运动组织的诊治及机制尚不明确，治疗主要以西药营养神经对症处理为主，鲜见其他有效方法的报道。

随着康复手段快速发展，利用电针及右正中神经刺激改善受损的动作运用及视运动组织成为目前具有潜在应用价值的治疗手段之一。本研究于伤后半个月开始对有动作运用及视运动组织障碍的DAIⅡ型青少年患者进行电针联合右侧正中神经刺激治疗，检测治疗前后血清脑源性神经营养因子（BDNF）、微管相关蛋白（Tau）、核因子E2相关因子2（Nrf2）及血清乙酰胆碱脂酶（AchE）浓度和活性，通过相关性分析探索电针及右侧正中神经刺激治疗对DAIⅡ型患者动作运用及视运动组织改善效果及其可能的作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月－2022年5月晋江市医院DAIⅡ型住院患者97例，采用随机数字表法分为治疗组49例、对照组48例。治疗组脱落4例，其中3例患者不耐受电针治疗退出，1例出现严重并发症而退出；对照组脱落6例，其中4例治疗过程中出现严重并发症退出，2例中途自行要求退出。2组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。本研究经晋江市医院医学伦理委员会批准（jjsyyyxll-202008）。

表1 DAIⅡ型患者一般资料2组比较

1.2 西医诊断标准

根据《现代神经外科学》[3]制定DAIⅡ型诊断标准。①入院时呈浅、中昏迷，昏迷超过24 h，无去脑强直和去皮质等明显的脑干症状，双侧瞳孔均无散大；②格拉斯哥昏迷评分法（GCS）评分6～10分；③头颅CT示大脑半球白质内、胼胝体、脑干或小脑等多处有非占位性出血灶或挫裂伤灶，脑池变化不大，中线移位＜5 mm。

1.3 纳入标准

①有明确头部外伤史；②年龄14～28岁；③符合DAIⅡ型诊断标准；④采取非手术治疗措施；⑤为保证患者能理解并配合检查，评定时神志清楚，GCS评分15分，复查影像CT挫裂伤灶已基本吸收；⑥未服用任何抗精神病药物及抗胆碱能药物；⑦文化程度初中及以上；⑧患者或其法定监护人知情同意，并签署知情同意书。

1.4 排除标准

①既往颅脑外伤史及脑血管意外史或其他颅内占位病变史、脑炎史；②合并心、肺、肾等重要脏器功能衰竭或合并明显胸、腹部损伤；③可能影响动作运用及视运动组织功能的因素（包括高血压、糖尿病）；④妊娠、癫痫；⑤心律失常或心脏起搏器植入；⑥对电极、导电胶或固定绷带过敏；⑦色盲；⑧其他不能配合检查者。

1.5 脱落及剔除标准

①未按本方案积极治疗，依从性较差；②不耐受电针治疗而退出；③治疗期间患者自行决定退出；③研究期间出现严重并发症或重大疾病，不能继续参与研究。

1.6 治疗方法

对照组予卧床休息、防治脑水肿、营养脑神经、营养支持、防治并发症等常规对症治疗，疗程6周。

治疗组在常规治疗基础上加用电针联合右侧正中神经刺激。①电针治疗法。取穴：百会、四神聪、水沟、合谷（双侧）、曲池（双侧）、十宣、阳陵泉（双侧）、攒竹（双侧）、素髎、三阴交（双侧）、劳宫（双侧）、涌泉（双侧）。选用一次性无菌针灸针（无锡佳健医疗器械股份有限公司，0.30 mm×40 mm），75%酒精消毒穴位后，百会、四神聪平刺3～5 mm，水沟平进1～2 mm，行重捻转泻法，合谷直刺5～10 mm，曲池、阳陵泉直刺5～15 mm，十宣直刺2～5 mm，攒竹直刺1～3 mm，素髎平刺1～3 mm，三阴交直刺5～10 mm，劳宫直刺3～5 mm，涌泉直刺3～5 mm，劳宫、涌泉均采用提插捻转相结合的方法至肢体出现轻度抽动为止。进针得气后，运针1 min，接G6805-2B低频电子脉冲治疗仪（上海华谊医用仪器有限公司），予断续波（直流6 V，非对称双向脉冲波，50 Hz 断续调制频率，10次/min），以患者肢体出现轻度抽动为度。由康复理疗科同一位主任医师主要操作治疗，另一位主治医师协助完成。②右侧正中神经刺激治疗法。患者右侧前臂腕横纹上2.0 cm 正中神经处贴敷皮肤电极片再接XCH-B1肌电生物反馈仪（上海诺诚电气股份有限公司），施加直流电刺激，采用不对称方波，波宽300 ms，刺激强度10～20 mA，频率40 Hz，20 s/min静息40 s。于伤后半个月开始治疗，每日2次，每次30 min，每个疗程7 d，共4个疗程，疗程间隔1 d。

1.7 观察指标

1.7.1 动作运用及视运动组织功能

①动作运用及视运动组织评分：利用洛文斯顿作业疗法认知量表（LOTCA）[4-5]进行动作运用及视运动组织评分；②认知电位P300内源性成分P3潜伏期和波幅的检测：应用诱发电位仪测定P3潜伏期和波幅[6]。量表由经过培训的晋江市医院神经外科和康复理疗科医师评定，认知电位P300由脑电图室检测。病史采集、量表评估、P300检测均由相同的3名高级职称医师及2名中级职称医师完成。

1.7.2 血清相关因子

于治疗前当天及治疗后次日晨8－10时采集2组患者空腹肘静脉血6 mL，分别置于2支试管中。于高速离心机20 ℃、离心半径6 cm、3 000 r/min 离心10 min，取血清。其中一管常温下用速率法测定AchE活性（试剂盒货号BA5414，北京BHKT Clinical Reagent 公司），另一管ELISA 测定BDNF、Tau、AchE、Nrf2 浓度（试剂盒货号分别为LZ-H93710、HBP31221R、 CT56872、 JK-E5462， 北 京BHKT Clinical Reagent公司）。

1.8 统计学方法

采用SPSS22.0统计软件进行分析。计量资料正态分布以±s表示，采用t检验，非正态分布采用秩和检验；计数资料以例数表示，采用卡方检验；相关性应用多元逐步回归法。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗前后LOTCA动作运用和视运动组织评分比较

2组治疗前LOTCA动作运用及视运动组织评分比较差别无统计学意义（P＞0.05）；与本组治疗前比较，2 组治疗后LOTCA 动作运用及视运动组织评分升高（P＜0.05）；2组治疗后比较，治疗组LOTCA 动作运用及视运动组织评分均高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 DAIⅡ型患者LOTCA动作运用和视运动组织评分2组治疗前后比较（±s，分）

表2 DAIⅡ型患者LOTCA动作运用和视运动组织评分2组治疗前后比较（±s，分）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05

治疗组（45例）对照组（42例）治疗后7.69 ±0.76*2.53±0.43*2.75±0.21*2.41±0.27*20.28±2.37 2.66±0.73*2.83±0.13*2.23±0.33*2.53±0.29*2.86±0.76*2.13±0.93*2.33±0.54*2.63±0.96*27.98±2.37*项目动作运用动作模仿物品运用象征性动作视运动组织几何图形复绘二维图形复绘插板拼图彩色积木构建无色积木构建碎图复原钟图识绘钉盘拼图总分P值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001治疗前5.29±0.95 1.75±0.49 1.57±0.52 1.97±0.16 13.21±2.80 1.44±0.56 1.79±0.14 1.48±0.39 1.53±0.42 1.49±0.29 1.84±0.57 1.98±0.32 1.66±0.49 18.89±1.89治疗后10.55±0.86*#3.25±0.32*#3.75±0.19*#3.55±0.26*#28.81±3.83*#3.45±0.29*#3.75±0.12*#3.49±0.39*#3.61±0.21*#3.86±0.47*#3.65±0.32*#3.35±0.32*#3.65±0.32*#39.49±3.89*#治疗前5.25±0.98 1.79±0.43 1.63±0.41 1.83±0.25 13.58±2.37 1.73±0.24 1.83±0.24 1.53±0.38 1.49±0.53 1.46±0.98 1.69±0.53 1.89±0.53 1.96±0.96 18.83±2.37 t值16.390 8.899 23.317 20.061 12.386 6.716 34.325 16.210 19.993 4.436 10.332 10.803 6.740 16.523

2.2 2组治疗前后认知电位P300内源性成分P3潜伏期和波幅比较

2组治疗前P3潜伏期、波幅比较差异无统计学意义（P＞0.05）；与本组治疗前比较，2组治疗后P3潜伏期明显缩短（P＜0.05），波幅比较差异无统计学意义（P＞0.05）；2组治疗后比较，治疗组P3潜伏期短于对照组（P＜0.05），波幅比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 2组DAIⅡ型患者治疗前后P3潜伏期和波幅比较（±s）

表3 2组DAIⅡ型患者治疗前后P3潜伏期和波幅比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05

P3波幅/μV 8.675±0.169 8.743±0.238 8.703±0.178 8.721±0.456组别治疗组对照组时间治疗前治疗后治疗前治疗后例数45 45 42 42 P3潜伏期/ms 378.593±17.383 308.046± 5.397*#378.497±17.355 338.978± 4.856*

2.3 2组治疗前后血清脑源性神经营养因子、微管相关蛋白、核因子E2相关因子2浓度比较

2组治疗前血清BDNF、Tau、Nrf2浓度比较差异无统计学意义（P＞0.05）；与本组治疗前比较，2组治疗后血清BDNF、Tau、Nrf2浓度升高（P＜0.05）；2组治疗后比较，治疗组BDNF、Tau、Nrf2浓度高于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 2组DAIⅡ型患者治疗前后血清BDNF、Tau、Nrf2浓度比较（±s，ng/mL）

表4 2组DAIⅡ型患者治疗前后血清BDNF、Tau、Nrf2浓度比较（±s，ng/mL）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05

组别治疗组对照组Nrf2 2.708±0.576 7.983±0.458*#2.698±0.646 4.538±0.378*时间治疗前治疗后治疗前治疗后例数45 45 42 42 BDNF 23.347±0.532 54.365±0.653*#23.521±0.481 32.125±0.742*Tau 4.599±0.491 9.987±0.867*#4.608±0.512 6.138±0.732*

2.4 2组治疗前后血清乙酰胆碱脂酶浓度和活性比较

2组治疗前血清AchE浓度及活性比较差异无统计学意义（P＞0.05）；与本组治疗前比较，2组治疗后血清AchE浓度下降（P＜0.05），AchE活性比较差异无统计学意义（P＞0.05）；2 组治疗后比较，治疗组血清AchE浓度低于对照组（P＜0.05），AchE活性比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 2组DAIⅡ型患者治疗前后血清AchE浓度和活性比较（±s）

表5 2组DAIⅡ型患者治疗前后血清AchE浓度和活性比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05

AchE活性/（nmol/min·mL）1.685±0.067 1.678±0.091 1.679±0.043 1.677±0.089组别时间例数治疗组对照组治疗前治疗后治疗前治疗后45 45 42 42 AchE浓度/（mmol/L）127.468±4.199 48.785±7.763*#128.272±4.234 104.651±6.157*

2.5 动作运用及视运动组织功能与电针联合右侧正中神经刺激治疗、血清相关因子相关性

采用多元逐步回归法分析动作运用及视运动组织功能（LOTCA动作运用及视运动组织功能总分）与观察指标的相关性，设因变量Y为动作运用及视运动组织功能（LOTCA动作运用及视运动组织功能总分），自变量X1为电针联合右侧正中神经刺激治疗，X2为BDNF 浓度，X3为Tau 浓度，X4为Nrf2 浓度，X5为AchE浓度，X6为AchE活性。偏回归系数和标准化回归系数表明电针联合右侧正中神经刺激治疗与动作运用及视运动组织功能关系密切，动作运用及视运动组织功能与Tau、Nrf2、BDNF、AchE浓度有线性关系，与AchE活性无线性关系，且其与BDNF、Tau、Nrf2浓度呈正相关，与AchE浓度呈负相关（∣Beta∣1=0.966 3，∣Beta∣2=0.876 5，∣Beta∣3=0.853 2， ∣Beta∣4=0.856 9 ，∣Beta∣5=0.854 1，∣Beta∣6=0.001 4；r1=0.968 9，r2=0.778 9，r3=0.886 7，r4=0.821 9，r5=0.852 0，r6=0.011 0），最佳回归方程为Y=8.568 5+0.132 5X1+0.256 9X2+0.237 6X3+0.285 1X4-0.296 5X5+0.837 9X6。见表6。

表6 LOTCA评分与电针联合右侧正中神经刺激治疗、血清相关因子相关性

3 讨论

DAI是神经外科常见急危重症之一，对中枢神经系统损害性大，导致患者动作运用及视运动组织障碍发生率高，致残率也高，特别对青少年的学习能力造成巨大影响，其发病机制仍不甚清楚，治疗效果不理想。本研究结果显示，治疗组治疗后DAIⅡ型患者LOTCA动作运用及视运动组织评分显著高于对照组，治疗组认知电位P300内源性成分P3潜伏期较对照组显著缩短，表明治疗组对DAI动作运用及视运动组织障碍具有良好的改善作用。

中医学认为，颅脑外伤造成脑部经脉断裂，闭阻脑窍，经络不畅、气血瘀滞、髓海不足、经脉失养而致动作运用及视运动组织障碍。百会为百脉之会，联系脑部，贯达全身，穴性属阳又能阳中寓阴，故能通达阴阳脉络、疏通督脉、化瘀通络[7]。四神聪为经外奇穴，可引阴入阳，调和阴阳，穴下为髓海，具有良好的健脑、益智功效[8]。水沟醒神开窍、调和阴阳、解痉通脉。合谷活血化瘀、疏通经脉[9]。曲池清热解表、疏经通络[10]。十宣开窍醒神。阳陵泉是筋之会穴，为筋气聚会之处，具有舒筋壮骨、疏通督脉的作用[11]。素髎内气血为头面阳气冷降的地部经水，可通阳行气及通利上窍，具有提壶揭盖之功[12]。攒竹由睛明传来的寒湿水气吸热胀散而变为阳热之气，可调理气机及促进气血运行，具有疏通经脉、化瘀通络功效[13]。三阴交为三阴经气血物质交会处，一穴通三经，脾经湿热之气、肝经水湿风气、肾经寒冷之气交会于此，有生髓功效[14]。劳宫是脾土水湿气化，随其他穴传来的热燥之气直上于脑。涌泉内肾经经水外涌出体表有生髓功效[15-16]。诸穴并用，能疏通督脉、化瘀通络，又有生髓功效，髓上注于脑使经络通畅，从而纠正动作运用及视运动组织障碍。

有研究通过大鼠模型研究DAI可能的机制[17-19]：DAI模型鼠出现脑皮质高级中枢、丘脑、基底节、锥体系损伤，其病理过程可能是当轴索内钙离子负荷超过细胞清除能力时，细胞内蛋白酶和AchE被激活，大量自由基堆积，从而使轴索局部肿胀，最终断裂，轴索细胞骨架破坏，轴内运输通道损坏致钙离子内流增加、自由基堆积及AchE激活增多，神经递质乙酰胆碱（Ach）降解及胆碱系统功能紊乱，从而导致神经元数量减少及凋亡，加速认知功能障碍。

本研究结果显示，治疗组治疗后血清BDNF、Tau、Nrf2浓度较对照组升高，AchE浓度降低，多元逐步回归分析结果提示，电针联合右侧正中神经刺激是治疗DAI患者动作运用及视运动组织障碍的一种可靠手段，电针联合右侧正中神经刺激治疗可能通过影响Tau、Nrf2、BDNF、AchE浓度，在改善DAI患者动作运用及视运动组织障碍的病理生理机制中发挥一定作用。推测其可能机制：①轴索的细胞骨架由微管、神经微丝及连同轴索质膜下的带状微丝网构成，微管为轴内运输提供通道。Tau是含量最高的微管相关蛋白[20-21]。电针联合右侧正中神经刺激治疗促进Tau生成，增加的Tau与微管蛋白结合，促进其聚合形成微管，维持微管稳定性，降低微管蛋白分子解离，并诱导微管成束，维持轴索骨架完整性，保证轴浆运输通畅，减少钙离子内流。②Nrf2是重要的保护性转录因子，其通过Nrf2-ARE通路活化，能诱导抗氧化酶表达，从而清除过量的活性氧，发挥细胞保护作用[22-23]。电针联合右侧正中神经刺激可增加Nrf2生成，增加的Nrf2不仅通过诱导抗氧化酶表达清除大量堆积的自由基，且维持钙稳态，从而维持神经兴奋性、突触可塑性及多种酶活性。③BDNF属于神经营养素家族，主要存在于中枢神经系统，在脑干及皮层中含量最高，通过自分泌或旁分泌途径分泌至损伤靶神经元，再与TrkB受体结合而发挥生物学效应，在神经功能恢复等方面发挥巨大作用，具有长时程营养性调节功能、调控神经元突触传递活动的作用，影响突触的可塑性[24-25]。电针联合右侧正中神经刺激治疗可促进BDNF生成，增加的BDNF增强中枢与外周神经细胞的突触连接，不仅能抵抗神经损伤，且促进神经元的修复、分化、增殖及调控神经元突触传递活动，从而尽快恢复神经轴索功能。④神经递质Ach大量存在于中枢神经系统中，其可导致脑皮层去抑制，增强皮质内的易化作用，有助于促进人大脑皮层重塑，调节认知功能，最后通过AchE水解而失活[19，26-28]。电针联合右侧正中神经刺激治疗通过影响突触传递，降低AchE浓度，减缓Ach分解，使Ach处于较高浓度，从而促进胆碱能细胞生长和上调胆碱乙酰转移酶表达，进而维持皮质可塑性及神经元兴奋性。通过以上4个因子的作用，可加快轴索细胞骨架完整性的恢复，维持钙稳，清除堆积的大量自由基，促进神经元修复、分化、增殖及减缓神经递质Ach降解，保持胆碱能神经元胞体发育、突起生长，减少凋亡，从而改善动作运用及视运动组织障碍。

本研究采用电针联合右侧正中神经刺激治疗DAI动作运用及视运动组织障碍，效果良好，能显著改善DAIⅡ型患者动作运用及视运动组织障碍功能障碍，降低伤残率，提高患者生活水平及学习能力。但本研究样本量偏小，随访时间偏短，有待今后扩大样本量及延长随访时间进一步研究。