基于“脾为之卫”从免疫学角度探讨幽门螺杆菌感染

田志华 ，王少丽 陈丁铭 ，罗楠 李萌 于靖文 夏晨曦 刘震

1.中国中医科学院广安门医院，北京 100053； 2.北京中医药大学，北京 100029；3.中国中医科学院西苑医院，北京 100091

目前指南推荐的治疗方案为联合铋剂的四联疗法以根除Hp[1]，但由于抗菌药物的广泛使用，Hp耐药性日益升高，根除率不断下降。临床试验表明，中医药辅助治疗效果优于单纯西药或中药，对缓解患者症状、提高Hp根除率有一定优势[5]。

中医学“脾为之卫”理论认为，脾胃对于抵御病邪、护卫机体具有重要作用。临床Hp感染患者往往兼具脾虚、湿热的表现，姚乃礼教授基于传统中医理论及临床经验提出正虚邪实学说，认为Hp感染的病机关键为正虚邪实[6]，Hp属于“邪毒”范畴，脾胃虚弱是发病之本，湿热邪毒外犯是发病之因，胃络瘀阻是病理之演变。课题组成员基于以上理论结合现代医学研究，认为在Hp感染过程中，脾虚即“脾为之卫”功能失常，与免疫失衡有相通之处。本文基于免疫学研究，从“脾为之卫”角度探讨Hp感染的病机，以期为Hp感染的中医治疗提供理论依据。

1 “脾为之卫”的理论内涵

《灵枢·五癃津液别》有“五脏六腑，心为之主……脾为之卫”。“卫”为保卫、护卫之意，“脾为之卫”意指脾胃具有保护、保卫身体的功能，即脾可防御及抵抗病邪，促进身体功能恢复。《灵枢·师传》“脾者主为卫，使之迎粮，视唇舌好恶，以知吉凶”，意为脾护卫全身，运化水谷精微，可通过观察唇舌的色泽和对食物的嗜好，预测疾病的吉凶。对于“脾为之卫”，可从以下两方面理解。

1.1 狭义——卫气

“脾为之卫”狭义上可理解为脾胃通过卫气的功能起到护卫机体作用。《灵枢·营卫生会》描述营、卫二气的产生“人受气于谷，谷入于胃……皆受其气，其清者为营，浊者为卫”，饮食经脾胃运化，生成水谷精微，其中富有营养、性质比较精专和柔者为营气，滑利慓悍者为卫气。卫气者，充皮肤、温分肉、肥腠理、司开合，皮肤、肌肉、腠理皆是人体感受外邪的途径，因此，脾胃运化正常，卫气化生有源，卫气的功能得以正常发挥，则人体不易感受外邪。

1.2 广义——脾胃运化功能

“脾为之卫”广义上可理解为脾胃通过运化作用维持全身各脏器组织正常运行，从而达到护卫机体作用。脾胃为后天之本，将饮食水谷转化为精微之气传输全身，《素问·经脉别论篇》有“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精……水精四布，五经并行”“食气入胃，浊气归心，淫精于脉”。脾胃功能正常，运化水谷和水液，气血生化有源，五脏得以充养则不致病。《灵枢·本脏》“脾坚，则脏安难伤”，《脾胃论》“百病皆由脾胃衰而生也”，皆表明脾胃在人体防御病邪方面的重大作用，脾胃功能正常则不易致病。

2 “脾为之卫”功能失常为发病之本

Hp感染患者临床多表现胃痛、胃胀、反酸、嗳气等症状，可将其归属于中医学“胃痛”“胃痞”“嘈杂”“呃逆”“反酸”等范畴。本病病机为正虚邪实，正虚指脾胃虚弱，正气不足[6-7]。饮食、情志、内伤等多种因素可致脾胃虚损，脾虚则护卫机体功能下降，在Hp侵入时无力祛邪外出；脾虚则无力运化水液，痰饮阻滞为Hp黏附、定植创造条件，进一步导致疾病加重。邪实指湿热邪毒外犯，进而可出现气滞、血瘀、胃络瘀阻等病理演变。Hp多与湿热之邪相关，可直接致病，亦可伏藏脾胃，由湿热外邪引动发病[8]，湿热之邪阻滞脾胃气机，湿困阳气，热伤津液，可逐渐出现气滞、血瘀、胃络瘀阻的病理演变，呈现虚实夹杂的病性。综合以上观点可知，脾胃功能在Hp感染的产生、发展、预后等不同阶段发挥至关重要的作用。Hp为条件致病菌，脾胃气旺则不易感邪，即使感邪也不易发病，若已发病亦能尽早痊愈；反之，脾胃虚弱则易受邪气侵袭，症状缠绵反复。

3 免疫在Hp感染致病中的作用

Hp致病的过程中，免疫系统发挥重要作用，涉及受体识别、固有免疫应答、特异性免疫应答等反应，Hp相关胃炎主要表现为细胞炎症浸润，急性炎症多由固有免疫引起，慢性炎症多由适应性免疫引起。与此同时，Hp亦有多种途径逃避或抑制宿主的免疫反应，从而长期致病。

3.1 固有免疫应答

宿主体内部分细胞表面存在识别病原体的模式识别受体家族分子，可识别Hp表面的相关分子模式。Hp感染后，机体通过受体识别产生趋化因子，招募中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞（DC）、固有淋巴细胞到达感染部位。中性粒细胞可杀灭Hp，中性粒细胞浸润与胃黏膜炎症存在一定程度的相关性；巨噬细胞在Hp包含的细胞毒素相关蛋白A（CagA）和空泡毒素A的作用下，产生肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、血清白细胞介素（IL）-6和IL-1β，诱导胃上皮细胞产生IL-8，发挥促炎作用；DC可通过获取、加工、提呈抗原，激活特异性免疫，通过辅助性T细胞（Th）17/调节性T细胞（Treg）平衡，有助于Hp的长期定植；固有淋巴细胞在Hp感染时通过产生IL-4促进特异性免疫[9]。

3.2 特异性免疫应答

3.2.1 细胞免疫

数据的在线处理可以实现对试验过程的监控，并可以对试验数据进行初步处理和显示储存。但是，数据的离线处理则可以先剔除一些不稳定和不正常的数据，然后以时间为单位的动态测量数据，进行更为多样和深入地分析和处理。本文选用excel统计数据，并用图表进行数据分析和处理，绘制试验曲线图进行直观的分析。

Hp感染后，DC识别抗原，激活原始T细胞，T细胞归巢至感染部位发挥作用。CD4+T细胞可在不同的细胞因子环境下分化为不同的Th 亚群，主要包括Th1、Th2、Th17和Treg。Th1促进胃部炎症发生，清除细菌，可分泌IL-2和γ-干扰素（IFN-γ），参与细胞免疫，IFN-γ可促进Th1应答，抑制Th2应答，与胃部炎症关系密切，被认为是导致胃炎的主要原因。Th2促进体液免疫，可使细菌负荷减少，在清除细菌中发挥作用；也可拮抗Th1 免疫应答，产生IL-4、IL-5、IL-6 和IL-10，防止过度炎症反应造成组织损伤。Th17与Th1共同参与Hp感染时的免疫保护[10]，促进炎症发生，分泌IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22等细胞因子。Treg 是导致Hp 长期定植的主要原因之一。研究发现，Hp感染通过改变DC极化调节免疫应答，使Th17/Treg 应答平衡向Treg 倾斜，Treg 含量增高，抑制Th17免疫应答；Treg缺乏或耗竭时，Th17应答增强，Hp定植减少，小鼠胃炎更为严重[11]。提示Treg细胞通过抑制Th17免疫应答，减轻感染引起的免疫损伤，有利于Hp在胃黏膜定植，可能在慢性胃炎中起主要作用。

3.2.2 体液免疫

多数Hp感染者体内存在体液免疫应答，Hp感染者血清和胃液可检测到针对不同Hp抗原的免疫球蛋白（Ig）G和分泌型免疫球蛋白A（sIgA），IgG为Hp感染的标志，sIgA为分泌性抗体，可中和毒素。部分学者认为，在Hp感染引起的特异性免疫中，CD4+T细胞，尤其是Th1、Th17及其细胞因子对控制Hp感染比B细胞和抗体更为重要[9]。

4 “脾为之卫”与免疫功能密切相关

4.1 狭义“脾为之卫”——免疫是卫气的物质基础

卫气的实质与免疫学关系密切。章恪[12]认为，卫气实为现代医学中的免疫细胞，二者具有一致性；刘啸等[13]认为，免疫细胞及免疫活性物质是卫气的物质基础，可据此解释营卫循行方式及营卫交会的实质；许朝进等[14]认为，卫气的物质基础是参与黏膜免疫的细胞因子，可由此解释卫气具有防御、监督、自稳、司开合功能的机理；泰树仙等[15]认为，卫气的实质为淋巴液和组织液，包括其中的免疫球蛋白和淋巴细胞等，并从营卫的生成、分布、生理等方面进行阐释；廖世忠等[16]认为，卫气功能活动的物质基础之一是IgA，通过临床试验证实卫气虚患者IgA水平降低，治疗后IgA含量增加。Hp感染致病过程中，卫气与免疫系统在以下方面具有一致性。

功能方面，《医旨绪余》认为“卫气者，为言护卫周身……不使外邪侵犯也”。由于外来邪气侵袭或是饮食、劳倦、情绪等内在因素导致脾胃功能虚弱，脾卫外功能失常时，Hp作为邪毒更易侵入人体。Hp侵入时，卫气发挥抵御外邪、护卫机体的功能，与定植于胃壁的Hp抗争，在部分感染者表现出症状；而胃黏膜淋巴细胞、浆细胞、CD4+T细胞等免疫细胞含量增多，发挥抗感染、抵御病原体侵袭的作用，与卫气的功能相似。脾卫外功能失常不足以清除Hp，Hp感染愈伤脾胃之气，Hp愈发难以清除；免疫细胞到达感染部位，在Hp的作用下，Th17免疫应答被抑制，Treg含量增高，导致不足以完全清除Hp，从而出现Hp长期感染。免疫失衡与脾卫外功能失常存在相似之处。

来源方面，卫既出于上焦，又出于下焦，《灵枢·营卫生会》言“营出于中焦，卫出于下焦”，《中藏经》有“卫出于上，营出于中”。基于卫气“气”的特性，卫气出于上焦。《灵枢·痈疽》“肠胃受谷，上焦出气，以温分肉而养骨节，通腠理”，《灵枢·决气》“上焦开发，宣五谷味，熏肤充身泽毛”，肺为气之主，卫气由中焦脾胃水谷之气化生，经上焦肺开发遍布全身，发挥温分肉、肥腠理的作用。基于卫气“阳”的特性，卫气出于下焦。《医原》有“卫气赖下焦阴中真阳，以升出中上二焦”，卫气为阳气，肾阳为诸阳之源，在肾阳资助下，卫气才能源源不绝地生成。卫气来源与肺肾二脏均相关。结合现代医学，在Hp感染中起主要作用的T细胞，来源于骨髓中的造血干细胞，在胸腺发育分化，后成为具有免疫活性的效应T细胞，中医学“肾主骨生髓”代表以肾为核心的一系列脏腑组织的功能，胸腺位于上焦，是人体重要的免疫器官。因此，免疫细胞与卫气的来源具有一致性。

分布方面，《灵枢·营卫生会》“营在脉中，卫在脉外”，《医门法律·明营卫之法》“营中有卫，卫中有营”，可理解营气是血液中的营养物质，卫气为血液中免疫细胞，卫气既可行于脉中，又可行于脉外。血液中有多种免疫细胞，如淋巴细胞、中性粒细胞等，在Hp侵袭时，免疫细胞聚集至感染局部发挥作用，与卫气的分布及运行具有相似性。

4.2 广义“脾为之卫”——免疫失衡是脾卫外功能失常的微观体现

脾具有护卫机体的功能，通过其运化作用维持机体的营养来源，维持五脏的正常运行，故《金匮要略》有“四季脾旺不受邪”的说法。现代医学脾脏为免疫器官，具有产生免疫细胞、免疫因子，参与机体免疫反应等作用。Hp感染时，机体出现免疫失衡，不同阶段免疫失衡状态亦有所差别。Hp感染初期，胃黏膜免疫微环境中Th1、Th2、Th17、Treg细胞比例均上升，且Th1/Th2、Th17/Treg比例上升，免疫应答处于高水平失衡状态[17]，Th1/Th2、Th17/Treg平衡偏向于Th1、Th17，旨在清除Hp；机体主动免疫后Th1/Th2平衡偏向于Th2，Hp水平过高时Th17/Treg平衡偏向于Treg，平衡偏向于Th2、Treg时，在减轻免疫反应导致黏膜病理损伤的同时，有利于Hp长期定植，导致慢性活动性胃炎。脾卫外功能失常，则Hp易侵入人体发病，感邪初期，脾气尚足，故能奋起抗邪，正邪交争剧烈，此后，脾气渐虚，二者争持不下，逐渐发展为慢性炎症，与现代医学认识有相似之处。

研究发现，采用连朴饮治疗Hp相关性胃炎，模型大鼠胃黏膜组织Th1、Th2、Th17、Treg 细胞比例下降，Th1/Th2、Th17/Treg比值下降，Th1、Th17相关炎症因子IFN-γ、IL-17a表达下降，Th2、Treg相关炎症因子IL-4、IL-10、转化生长因子-β（TGF-β）表达上升，表明连朴饮通过调节免疫平衡，减轻炎症损伤，从而达到保护胃黏膜作用[18]。半夏泻心汤治疗Hp阳性癌前病变小鼠，叉头蛋白P3（Fox P3）、维甲酸相关核孤儿受体γt（RORγt）、IL-6、TGF-β含量降低，Fox P3、TGF-β可调节Treg细胞，IL-6、RORγt可促使Th17细胞分化，提示半夏泻心汤通过降低Th17/Treg高水平失衡状态，减轻炎症反应[17]。脾卫外功能失常与免疫失衡对应，中药通过调节免疫使之恢复平衡，达到治疗效果。

5 从“脾为之卫”探讨Hp感染的治疗

5.1 调畅气机

Hp作为外邪侵袭人体后，卫气作用于局部以祛邪，气机阻滞，脾气不升，胃气不降，表现为气机升降异常，出现反酸、呃逆、腹胀等症状。Hp多为湿热之邪，若素体脾虚更易感邪致病，疾病日久则更伤正气，出现脾胃气虚，证候多为中气虚弱、寒热错杂、虚实相兼。究其根本，气机升降失调为主要病机，治疗关键在于补其不足，开其阻滞，复其升降，治当辛开苦降，调畅气机，脾胃气机恢复正常则水谷生化有源，正气得以充养，反酸、呃逆、腹胀等诸症可祛。半夏泻心汤为治疗中气虚弱、寒热错杂的重要方剂，半夏、干姜辛温，黄芩、黄连苦寒，佐以人参、甘草、大枣调补脾胃之虚，诸药相合，辛开苦降，平调寒热，可调节脾胃气机升降，对于调节免疫、恢复免疫平衡、减轻胃肠道黏膜损伤亦有作用[19]。

5.2 清热祛湿

Hp感染时，卫气作用于局部以奋起抗邪，卫为阳，性属热，卫气反应过亢则为火，外邪侵袭时气机受阻，脾胃气机不畅而难以运化水液，脾喜燥恶湿，易被湿邪困阻，Hp感染患者脾胃湿热证较其他证型更为多见，治疗时应清热燥湿，董建华教授、符思教授治疗Hp 感染均用到黄连、黄芩、蒲公英等苦寒药[20-21]。苦以燥湿，寒以清热，药理研究表明，此类药物多具有抗炎、抗菌作用，或与调节免疫功能相关[22]。

5.3 补脾益气

脾卫外功能失常往往是脾胃气虚不足以抗邪的表现。卫气由脾胃化生的水谷精微而来，脾虚则无力抵御外邪，故对于素体脾胃气虚或久病伤正致脾胃气虚患者，应适当给予补脾益气药物。姜树民教授用黄芪、升麻、党参生发脾胃之阳气[23]。周晓波教授常用四君子汤佐柴胡、升麻健脾益气[24]。王少杰教授运用黄芪、当归补益气血，脾胃正气恢复，则脾卫外功能正常，可祛邪外出[25]。药理研究表明，上述补脾益气类药物有提高免疫功能、增强免疫反应的作用[26]。

6 结语

Hp感染与诸多消化系统疾病密切相关，脾胃虚弱患者卫外功能不足，Hp更易侵袭致病，进而损伤脾胃功能，Hp感染在未经干预情况下缠绵难愈，会导致胃黏膜萎缩、肠化，甚至癌变。治疗Hp感染面临严峻的耐药问题，中医药治疗或许是解决该问题的新思路。基于“脾为之卫”理论探讨Hp感染，从卫气及脾胃运化功能的角度出发，结合免疫学，Hp感染时，卫气与免疫细胞在功能、分布、运行等方面具有一致性，脾卫外功能失常与免疫失衡具有相似性，“脾为之卫”理论可从免疫角度解释Hp感染，为中医药治疗Hp感染提供理论依据。