庞龙治疗糖尿病黄斑水肿用药规律的数据挖掘

周冰倩， 林婉儿， 陈欣榕 （指导：庞龙）

（广州中医药大学第二附属医院，广东广州 510120）

糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是一种高度特异性的糖尿病神经视网膜和微血管并发症，是成年人视力下降和失明的主要原因之一[1-3]。依据DR 的发展阶段和严重程度，临床将其分为非增生型糖尿病视网膜病变（nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR）和增生型糖尿病视网膜病变（proliferative diabetic retinopathy，PDR）[4]。糖尿病性黄斑水肿（diabeteic macular edema，DME）可见于DR的各个阶段。PDR和DME被定义为威胁视力的糖尿病视网膜病变（vision-threatening diabetic retinopathy，VTDR），是导致糖尿病患者视力下降的主要原因，约三分之一的DR 患者存在VTDR[3，5-6]。目前临床常用的治疗DME 的方法包括玻璃体腔内注射药物[包括一线使用的抗血管内皮生长因子（VEGF）药物]、激光治疗或者类固醇疗法等[7-9]。但玻璃体腔内注射药物的给药方式增加了眼内炎、玻璃体出血等并发症的发生风险，且抗VEGF 药物价格昂贵，治疗周期长，其长期疗效有待研究[10]。中医治病具有整体观和辨证论治的优势，在防治DME 方面有着较大的潜力。已有医家采用中医药治疗DME，取得了良好的疗效[11-13]。

庞龙教授系广东省中医院眼科主任医师，师从国医大师廖品正，从事临床与科研工作20 余年，擅长采用中医药治疗眼底疾病，对DME 的治疗用药有其独特之处。本研究采用数据挖掘的方法探讨庞龙教授采用中医药治疗DME 的用药特点及规律，以期为DME 临床用药和新药研制提供参考。

1 资料与方法

1.1 病案资料来源收集2012年6月至2022年6月于广东省中医院庞龙教授门诊就诊治疗且有效的DME病例的处方资料。

1.2 病案资料的筛选纳入以下病案资料：①纳入病案患者的第一及第二西医诊断分别为“糖尿病性视网膜病变”及“黄斑水肿”，诊断标准参照英国皇家眼科协会2020 年发布的《糖尿病视网膜病变及黄斑水肿诊疗规范》[14]；②纳入病案患者采用中药汤剂治疗，且处方用药、用量等资料完整；③纳入病案患者的临床疗效结果为有效；④就诊次数大于2次。

排除以下病案资料：①病案患者伴有其他眼部疾患；②病案患者近3个月内使用过其他中成药治疗；③病案患者的处方用药等资料不完整者。

1.3 药物名称规范根据2020年版《中华人民共和国药典》[15]以及《中药学》[16]对中药名称进行规范统一，如将“北芪”统一为“黄芪”，将“丹皮”规范为“牡丹皮”，将“生地黄（生地）”规范为“地黄”等。

1.4 数据的整理与分析为确保数据准确性，分别由两位研究员独立提取处方数据，之后合并统一，建立处方数据库。利用Microsoft Excel、GraphPad Prism 9.0 对处方中药的用药频次、性味归经、功效分类等进行描述性统计分析并绘图；运用SPSS 25.0 统计软件对处方中药进行聚类分析；采用IBM SPSS Modeler 18.0 分析软件中的Apriori 算法对中药的组方规律进行关联规则分析，并制作网络图。

2 结果

2.1 高频中药使用频次共筛选得到庞龙教授治疗DME的处方118首，涉及中药126味，总频次为1 841 次。 出现频次≥30 次的高频中药共25 味，居前3 位的中药分别为茯苓（107 次，占比90.68%）、三七（95 次，占比80.51%）和炙甘草（76 次，占比64.41%）。出现频次≥30次的高频中药的频次及其在处方中的占比（频次/118 × 100%）见图1。

图1 庞龙治疗糖尿病黄斑水肿处方药物中使用频次≥30次的高频中药分布Figure 1 The distribution of the herbs with the frequency ≥30 times in the prescriptions for diabetic macular edema treated by PANG Long

2.2 高频中药的性味归经分析对使用频次≥30次的25 味高频中药的性味、归经进行统计，结果显示：药味以甘（17 次）、辛（7 次）、苦（6 次）的出现频次较高，未见酸味药的使用；药性以平（8 次）、温（7 次）、微寒（4 次）的出现频次较高，未见热性药的使用；归经以归脾经（14 次）、肺经（11 次）、心经（10 次）为主。高频中药的性味、归经分析的雷达图见图2。

图2 庞龙治疗糖尿病黄斑水肿处方药物中高频中药的性味归经分析的雷达图（频次/次）Figure 2 Radar chart for the nature，flavor，and meridian tropism of the high-frequency herbs in the prescriptions for diabetic macular edema treated by PANG Long

2.3 高频中药功效分类分析参照《中药学》[16]的分类标准将使用频次≥30 次的25 味高频中药进行分类，共分为9 大类，使用频次合计达1 208 次；使用频次居前5 位的药物类别分别是补虚药（433 次，占比35.84%）、利水渗湿药（217 次，占比19.96%）、清热药（162 次，占比13.41%）、活血化瘀药（133次，占比11.01%）。高频中药的功效分类见表1。

表1 庞龙治疗糖尿病黄斑水肿处方药物中高频中药的功效分类Table 1 The categories of the therapeutic actions of the high-frequency herbs in the prescriptions for diabetic macular edema treated by PANG Long

2.4 高频中药剂量分析对使用频次≥30 次的25 味高频中药的用药剂量进行统计。由图3 可知，薏苡仁和黄芪在不同复方中用药剂量波动较大，118 首方中，山药、薏苡仁、夜交藤的剂量主要分布在30 g左右，地黄、黄芪的剂量主要集中在20 g左右，茯苓、白术、太子参、莲子的用药剂量分布在15 g 左右，三七、炙甘草、丹参、泽泻、牡丹皮、甘草、密蒙花、灯盏细辛、当归、黄芩、桔梗、半夏、川芎、陈皮的剂量分布在10 g左右。

图3 庞龙治疗糖尿病黄斑水肿处方药物中高频中药的使用剂量分布Figure 3 The distribution of the medication dosage of the high-frequency herbs in the prescriptions for diabetic macular edema treated by PANG Long

2.5 药物关联规则分析基于SPSS Modeler 18.0软件中的Apriori 算法，设置支持度≥30%，置信度≥90%，最大前项数为1，得到庞龙教授治疗DME 处方药物的两味药的关联规则共10 条，结果见表2。其中支持度最高的前3 个药对分别为：山药-茯苓、白术-茯苓和丹参-三七。为进一步探索处方规律，将最大前项数设置为2，支持度和置信度不变，得到庞龙教授治疗DME 处方药物的3 味药的关联规则共24 条，结果见表3。其中支持度最高的前3个药物组合为：丹参-茯苓-三七、山药-三七-茯苓、白术-三七-茯苓。通过对关联规则进一步分析发现，以上药物组合可分为两大类，第一类药物组合主要具有健脾渗湿利水的功效，如山药-茯苓、白术-茯苓、薏苡仁-白术-茯苓、白术-山药-茯苓等；第二类药物组合主要具有活血化瘀止痛的功效，如丹参-三七、牡丹皮-茯苓、丹参-炙甘草-三七、牡丹皮-茯苓-三七等。为更清楚、直观地揭示高频药物之间的关联程度，构建了庞龙教授治疗糖尿病黄斑水肿处方药物的关联规则网状图，结果见图4。由图4 可知，关联性较强的核心药物有28 味，其中茯苓、山药、炙甘草、三七关联强度较高，可能为治疗DME的核心药物。

表2 庞龙治疗糖尿病黄斑水肿处方药物的两味药的关联规则分析Table 2 Two-herb association analysis of the herbs in the prescriptions for diabetic macular edema treated by PANG Long

表3 庞龙治疗糖尿病黄斑水肿处方药物的3味药的关联规则分析Table 3 Three-herb association analysis of the herbs in the prescriptions for diabetic macular edema treated by PANG

图4 庞龙治疗糖尿病黄斑水肿处方药物的高频药物关联规则网状图Figure 4 Network of the association of high-frequency herbs in the prescriptions for diabetic macular edema treated by PANG Long

2.6 中药聚类分析通过SPSS 25.0 软件对出现频次居前30 位的中药进行聚类分析，聚类方法采用组间连接，区间测量采用皮尔逊相关性系数，聚类分析谱系图见图5。结合临床经验将高频中药聚为5 个聚类群（见表4），聚类效果较好，可较直观地展示庞龙教授治疗DME的用药规律。

表4 庞龙治疗糖尿病黄斑水肿处方药物的聚类分析结果Table 4 Clustering results for the herbs in the prescriptions for diabetic macular edema treated by PANG Long

图5 庞龙治疗糖尿病黄斑水肿处方药物的聚类分析谱系图Figure 5 Dendrogram for the hierarchical clustering results for the herbs in the prescriptions for diabetic macular edema treated by PANG Long

3 讨论

糖尿病视网膜病变（DR）由消渴日久发展而来，气阴两虚、肝肾亏损为其基本病机；血瘀痰凝、目络阻滞为其病症特点。糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）可见于DR 的各个阶段，其病机特点与DR 基本一致。DME 属于中医眼科的“消渴目病”范畴。

本数据挖掘结果得到庞龙教授治疗DME 用药频次≥30 次的单味中药有25 味，依次为茯苓、三七、炙甘草、山药、白术、丹参、薏苡仁、泽泻、地黄、牡丹皮、甘草、密蒙花、黄芪、太子参、灯盏细辛、当归、黄芩、桔梗、夜交藤、莲子、半夏、川芎、陈皮、麦冬、白扁豆，药物功效分类以补虚药、利水渗湿药、清热药、活血化瘀药为主，药味以甘、辛、苦为主，药性主要为平、温、微寒，主要归脾经（后天之本、气血生化之源）、肺经（统管一身之气）、心经（调控血液的正常运行）。“甘”能补益和中；“辛”能行气化痰；“苦”能清机体之热，保人体之气阴。对应DME 的病机，高频药物中的黄芪、太子参、麦冬、地黄可益气养阴；三七散瘀止血，丹参、灯盏细辛、川芎活血化瘀；桔梗、半夏化痰；脉络瘀滞，久瘀生热，血不循经则溢于脉外，故以牡丹皮清热凉血。中医认为，黄斑属脾，黄斑之病从脾论治，李杲指出“脾虚五脏精气皆失所司，不能明目”，故以黄芪、甘草健脾益气；眼底水肿缘于水湿停滞，故以白术、白扁豆健脾利湿。山药、薏苡仁、夜交藤在庞龙教授所拟处方中的用药剂量最大，以30 g 左右最为常见，亦体现其健脾利湿的治疗法则。对于失眠患者，酌加夜交藤以增强养心安神、养血通络之力。

对高频药物进行关联规则分析，发现关联强度较高的核心药物组合为山药-茯苓、白术-茯苓、丹参-三七、丹参-茯苓-三七、山药-三七-茯苓，核心药物组合多为健脾益气、淡渗利水药物与活血化瘀药物的配伍运用，契合疾病的病因病机。茯苓与山药是庞龙教授临证常用的药对，茯苓甘淡，入心、肺、脾、肾经，功能利水渗湿、健脾宁心。山药甘平，入脾、肺、肾经，能补脾养胃，生津益肺，补肾涩精。 茯苓与山药配伍，一补一泻，一上一下，共奏补虚泻实之效。现代医学研究表明，DME 的发病与高血糖状态、慢性炎症、氧化应激等相关[1，17-18]；现代药理研究发现，茯苓和山药具有抗炎、抗氧化、调节免疫等功能[19-20]，并且具有一定的降血糖作用[21-23]。这从分子层面证实了茯苓和山药治疗DME的有效性。

采用组间联接的聚类分析方法对高频药物进行聚类分析，共得到5个聚类群。聚类1（桔梗、莲子、白扁豆、砂仁、白术、薏苡仁、太子参、山药、半夏、陈皮、黄芩、黄连）共12味中药，包含参苓白术散的组成药物，具有健脾渗湿的功能；聚类1又含二陈汤、三黄汤之意，取其清热化痰之效。聚类2（密蒙花、灯盏细辛）具有活血明目的功效，引药上行，直达目络。聚类3（炙甘草、黄芪、三七、丹参、当归、川芎、白芍）以四物汤为基础方进行加减，可阴阳双补。聚类4（甘草、泽兰、茯苓）以淡渗利湿之品为主，可通调水道。聚类5（地黄、牡丹皮、泽泻、桃仁、麦冬）取地黄丸补泻兼施之意，补其精，泻其浊。聚类分析结果提示，因DME 具有本虚标实、虚实夹杂的病机特点，治当以补虚泻实，标本兼治，方能见效。

DME 由消渴日久发展而来，久病致血瘀脉中，血不利则为水，血瘀亦可化为痰水，日久痰瘀互结，久瘀生热，目络瘀滞[24]，因此对于DME的治疗宜采用养阴清热、活血化瘀的治疗方法。DME 的主要病变部位在黄斑。基于《素问·至真要大论》提出的“诸湿肿满，皆属于脾”理论，治疗DME可从脾而治。因此，DME 的治疗宜益气健脾，温化中焦水湿。庞龙教授传承古代医家治疗眼底病的甘温补中、益气升阳及泻火补气的补土三法[25]，治疗DME 时，采用黄芪、甘草、西洋参等甘温补中以培补元气，针对水湿停滞之眼底水肿，以白术、白扁豆健脾利湿；采用黄芪升举清阳补气，运用风药川芎以使脾胃中气上行，共奏益气升阳之效；酌情使用黄连以清热泻火燥湿。综上，庞龙教授认为，对于DME 的治疗，宜采取辨病系统治疗与局部治疗相结合的治疗方法，立足疾病病因，以“益气健脾、活血利水”为治疗原则，其用药规律可为DME 临床治疗、基础研究以及中药新药的研究提供参考。