IL-6/CTRP3在不同证型急性脑梗死患者中的水平变化及对预后的影响研究

马田清， 张三妮

（南阳市第一人民医院神经内科，河南南阳 473000）

急性脑梗死（acute cerebral infarction，ACI）是常见的脑卒中类型，约占全部脑卒中的77%，致残致死率高，近年来其患病率逐渐升高，且呈年轻化趋势[1-2]。ACI属中医的“中风”范畴，积极探寻与ACI中医证型相关的客观指标，对指导临床明确ACI中医证型、制定个体化治疗方案具有重要作用[3]。炎症反应是与ACI 发生发展及预后转归密切相关的因素，大量炎症因子的释放可加重神经损伤，促进ACI 病情进展，不利于患者预后改善[4-5]。有报道[6]指出，白细胞介素6（IL-6）、C1q肿瘤坏死因子相关蛋白3（CTRP3）均为与ACI 相关的炎症因子，分别发挥促炎与抗炎作用，在众多危险因素中，IL-6/CTRP3 可作为预测ACI 疾病转归的可靠参数。并且有证据表明，血清IL-6 水平可作为ACI中医辨证分型的客观指标[7]。但有关IL-6/CTRP3 与ACI 中医证型的关系尚未明确。基于此，本研究探究了IL-6/CTRP3 在不同证型ACI 患者中的水平变化及对预后的影响，旨在为ACI的临床中医诊疗提供参考依据。现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取2019 年1 月～2022 年5 月期间在南阳市第一人民医院神经内科就诊的350 例ACI患者为研究对象，其中，男233例，女117例；年龄60～79 岁，平均（71.11 ± 6.85）岁。本研究符合医学伦理学要求并通过南阳市第一人民医院伦理委员会的审核批准。

1.2 诊断标准西医诊断标准：参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[8]中ACI 的诊断标准；中医诊断标准：参照《中国脑梗死中西医结合诊治指南（2017）》[9]中ACI的中医诊断标准。

1.3 纳入标准①于2019 年1 月～2022 年5 月期间在南阳市第一人民医院神经内科就诊；②符合上述ACI 的中、西医诊断标准；③发病至入院时间≤4.5 h；④依从性好，能配合临床资料收集和相关指标检测，并已签署知情同意书的患者。

1.4 排除标准①不符合纳入标准的患者；②既往有颅脑创伤、脑梗死、脑出血等疾病史的患者；③合并有血液系统疾病、严重的心肺肝肾功能不全和恶性肿瘤的患者；④合并有肺部感染、类风湿关节炎等可能引起炎症指标异常的疾病患者；⑤合并有出血倾向疾病的患者；⑥不能配合临床资料收集和相关指标检测的患者。

1.5 研究方法

1.5.1 中医辨证分型 参照《中国脑梗死中西医结合诊治指南（2017）》[9]中ACI 的中医辨证分型标准，分为风痰阻络证、风火上扰证、气虚血瘀证、阴虚风动证、肝肾亏虚证等5个证型。

1.5.2 血清指标检测 入院时采集患者外周静脉血3 mL，以转速为3 500 r/min（离心半径为10 cm）离心处理5 min，取血清。采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清IL-6、CTRP3 水平（试剂盒由北京艾媚丽生物科技有限公司提供），并计算IL-6/CTRP3比值水平。

1.5.3 治疗及预后评估 患者入院后均参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[8]给予抗血小板聚集、吸氧、改善脑循环、神经营养剂、阿替普酶静脉溶栓等对症治疗。治疗30 d 后，根据格拉斯哥结局量表（Glasgow outcome scale，GOS）[10]评分评估预后情况，总分为1～5 分，分值越高表示预后越好。参照相关研究[11]，本研究将GOS 评分≥4分判定为预后良好，≤3分判定为预后不良。

1.6 观察指标①ACI 患者的中医证型分布情况；②不同中医证型ACI 患者一般资料（包括性别、年龄、发病至入院时间、体质量指数、吸烟史、饮酒史、糖尿病、高血压、冠心病等）、血清IL-6、CTRP3 及IL-6/CTRP3 水平和美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分的差异；③不同中医证型ACI患者的预后情况；④不同预后患者治疗前血清IL-6、CTRP3及IL-6/CTRP3水平。

1.7 统计方法应用SPSS 22.0统计软件进行数据的统计分析。计数资料以率或构成比描述，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法；计量资料以均数±标准差（±s）描述，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两组间比较采用SNK-q检验，两组间比较采用t检验。采用受试者工作特征（ROC）曲线分析治疗前血清IL-6、CTRP3 及IL-6/CTRP3 水平在预测ACI 预后不良的价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1ACI患者中医证型分布情况350例ACI患者中医证型以风痰阻络证为主，共126 例（36.00%），其他依次为风火上扰证81 例（占23.14%）、阴虚风动证65 例（占18.57%）、气虚血瘀证45 例（占12.86%）、肝肾亏虚证33例（占9.43%）。结果见图1。

图1 急性脑梗死（ACI）患者的中医证型分布情况Figure 1 Distribution of TCM syndrome types in patients with acute cerebral infarction（ACI）

2.2 不同中医证型患者一般资料、血清指标及NIHSS评分情况表1 结果显示：不同中医证型ACI患者的性别、年龄、发病至入院时间、体质量指数、吸烟史、饮酒史、糖尿病、高血压、冠心病、NIHSS 评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；不同中医证型ACI 患者的血清IL-6、CTRP3 及IL-6/CTRP3 水平比较，差异均有统计学意义（P＜0.001），其中，血清IL-6 水平由高到低依次为风火上扰证＞气虚血瘀证、风痰阻络证、阴虚风动证＞肝肾亏虚证（P＜0.05），血清CTRP3水平由低到高依次为风火上扰证＜气虚血瘀证＜风痰阻络证、阴虚风动证＜肝肾亏虚证（P＜0.05），血清IL-6/CTRP3 水平由高到低依次为风火上扰证＞气虚血瘀证＞风痰阻络证＞阴虚风动证＞肝肾亏虚证（P＜0.05）。

表1 不同中医证型急性脑梗死（ACI）患者一般资料、血清指标及NIHSS评分情况Table 1 General information，serum indicators and NIHSS scores of acute cerebral infarction（ACI）patients with different TCM syndrome typs（±s）

表1 不同中医证型急性脑梗死（ACI）患者一般资料、血清指标及NIHSS评分情况Table 1 General information，serum indicators and NIHSS scores of acute cerebral infarction（ACI）patients with different TCM syndrome typs（±s）

注：①P＜0.05，与风火上扰证比较；②P＜0.05，与肝肾亏虚证比较；③P＜0.05，与气虚血瘀证比较；④P＜0.05，与阴虚风动证比较

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2.3 不同中医证型患者预后情况表2结果显示：350 例ACI 患者治疗30 d 后，预后良好290 例，预后不良60 例，不同中医证型患者预后情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 不同中医证型急性脑梗死（ACI）患者预后情况Table 2 Prognosis of acute cerebral infarction（ACI）patients with different TCM syndrome types[例（%）]

2.4 不同预后患者治疗前血清IL-6、CTRP3及IL-6/CTRP3水平比较表3 结果显示：预后良好患者治疗前血清IL-6、IL-6/CTRP3 水平较预后不良患者低，血清CTRP3 水平较预后不良患者高，差异均有统计学意义（P＜0.001）。

表3 不同预后急性脑梗死（ACI）患者治疗前血清IL-6、CTRP3及IL-6/CTRP3水平比较Table 3 Comparison of pre-treatment serum IL-6，CTRP3 and IL-6/CTRP3 levels in acute cerebral infarction（ACI）patients with good or poor prognosis（±s）

表3 不同预后急性脑梗死（ACI）患者治疗前血清IL-6、CTRP3及IL-6/CTRP3水平比较Table 3 Comparison of pre-treatment serum IL-6，CTRP3 and IL-6/CTRP3 levels in acute cerebral infarction（ACI）patients with good or poor prognosis（±s）

注：①P＜0.001，与预后不良患者比较

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2.5 血清IL-6、CTRP3及IL-6/CTRP3水平对ACI预后不良的预测价值以预后不良患者为阳性样本，预后良好患者为阴性样本，绘制治疗前血清IL-6、CTRP3 及IL-6/CTRP3 水平预测ACI 预后不良的ROC 曲线。结果显示，各指标预测的曲线下面积（AUC）分别为0.715、0.758、0.852，其中IL-6/CTRP3 预测AUC 最大，预测敏感度、特异度分别为68.33%、93.79%。结果见图2、表4。

表4 血清IL-6、CTRP3及IL-6/CTRP3水平对急性脑梗死（ACI）预后不良的预测价值Table 4 Predictive value of serum IL-6，CTRP3 and IL-6/CTRP3 levels for poor prognosis in acute cerebral infarction（ACI）patients

图2 血清IL-6、CTRP3及IL-6/CTRP3水平预测急性脑梗死（ACI）预后不良的ROC曲线Figure 2 ROC curves of serum IL-6，CTRP3 and IL-6/CTRP3 levels for predicting poor prognosis in acute cerebral infarction（ACI）patients

3 讨论

中医学认为，急性脑梗死（ACI）为本虚标实之证，其病机主要为肝肾失调，气血逆乱，上犯于脑，而致使脑脉痹阻[12]。“风”“火”“痰”“瘀”“虚”是ACI 患病的五大要素，据此可对ACI 进行辨证分型，从而指导临床治疗。本研究结果显示：ACI患者主要中医证型以风痰阻络证为主，共126 例（占36.00%），其他依次为风火上扰证81 例（占23.14%）、阴虚风动证65 例（占18.57%）、气虚血瘀证45 例（占12.86%）、肝肾亏虚证33 例（占9.43%），与国内相关研究[13]结果基本一致。刘迅等[14]的研究结果也提示风痰阻络证是ACI 患者的主要中医证型，其他依次为气虚血瘀证、风火上攻证、阴虚风动证、痰热腑实证；次要中医证型占比与本研究结果存在一定差异，造成差异的原因不排除由于样本量较少而导致研究结果有所偏倚，也有可能与研究对象的年龄、生活环境等不同有关。

相关研究[15-16]指出，ACI 是由小血管阻塞、局部严重炎症反应等因素共同作用引起，且ACI发病后引起的炎症反应是导致神经缺损加重的重要原因，白细胞介素6（IL-6）等炎症因子水平随着疾病严重程度加重而升高。C1q肿瘤坏死因子相关蛋白3（CTRP3）是近年新发现的细胞因子，具有调节ACI心脑血管系统代谢和炎症反应的作用，其水平升高能抑制炎症反应，在ACI发病机制中发挥保护作用[17-18]。本研究发现，不同中医证型ACI 患者的血清IL-6、CTRP3 水平存在明显差异（P＜0.001），其中，风火上扰证患者血清IL-6 水平最高，而血清CTRP3 水平最低，肝肾亏虚证患者血清IL-6 水平最低，但血清CTRP3水平最高。说明血清IL-6、CTRP3水平均与ACI中医证型有关，且ACI实证的炎症反应较重，虚证的炎症反应较轻，与既往研究[7]结果基本一致。虽然血清IL-6、CTRP3 水平与ACI 中医证型有关，但部分中医证型患者间血清IL-6、CTRP3水平接近，二者仍不具备评估ACI中医证型的客观条件。本研究进一步比较不同中医证型患者血清IL-6/CTRP3 水平的差异，结果发现风火上扰证、气虚血瘀证、风痰阻络证、阴虚风动证、肝肾亏虚证患者的血清IL-6/CTRP3 水平依次降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。提示血清IL-6/CTRP3 水平可能可以作为ACI 中医证型的客观评估指标，从而为中西医结合治疗ACI提供可量化的参考依据。

静脉溶栓是目前治疗ACI的安全可靠方法，临床应用广泛，针对处于静脉溶栓时间窗的患者，首选静脉溶栓治疗[19]。因此，本研究采用静脉溶栓对ACI进行治疗，结果显示静脉溶栓治疗ACI的疗效良好，且不同中医证型ACI 患者的预后情况接近。由此可见，中医证型对ACI静脉溶栓治疗效果的影响不大，不同中医证型ACI患者采用静脉溶栓治疗均可获得良好短期预后。但也有报道指出，不同中医证型ACI 患者的预后情况存在明显差异，中脏腑型ACI 患者死亡风险是中经络型患者的40.31倍（95%CI：21.74 ～74.75）[20]。这与本研究结果存在一定差异，可能与ACI 的中医辨证分型方法、治疗方法、预后评估时间和评估方法等不同有关。本研究进一步对比分析了不同预后患者治疗前血清IL-6、CTRP3、IL-6/CTRP3 水平，结果发现与预后不良患者比较，预后良好患者治疗前血清IL-6、IL-6/CTRP3 水平处于较低水平，而血清CTRP3 水平处于较高水平。提示治疗前血清IL-6、CTRP3、IL-6/CTRP3 水平与ACI 短期预后有关。基于此，本研究创新性采用ROC 曲线评价治疗前各指标预测ACI短期预后不良的价值，结果显示：血清IL-6、CTRP3 预测的AUC 分别为0.715、0.758，虽具有一定预测效能，但单独应用预测效能偏低；而血清IL-6/CTRP3 预测的AUC 为0.852，预测敏感度、特异度分别为68.33%、93.79%。由此可见，血清IL-6/CTRP3 水平在预测ACI预后转归方面具有一定价值，可为临床制定个体化治疗方案提供一定参考依据。

综上可知，不同中医证型ACI 患者血清IL-6/CTRP3 水平存在明显差异，早期检测血清IL-6/CTRP3 水平可辅助临床辨识中医证型，同时提示其在预测ACI预后转归方面具有一定价值。但本研究仍存在一定不足，如未动态监测血清IL-6/CTRP3水平在ACI治疗过程中的变化趋势，也未探讨不同中医辨证治疗方案对患者血清IL-6/CTRP3水平的影响，因此，确切的结论还有待未来进一步深入研究来加以证实。