术后放疗联合全身化疗治疗早期宫颈癌的疗效观察

王 洁, 严雪冰, 魏本飞

(扬州大学附属医院 肿瘤科, 江苏 扬州, 225000)

根治性子宫切除术伴盆腔淋巴结清扫术是早期宫颈癌患者的首选治疗方法,其生存率取决于复发的危险因素[1-2]。对于术后伴随复发风险因素的患者而言,术后辅助治疗能够显著降低复发概率,延长总生存期。国内外指南[3-5]明确提出,淋巴结转移、宫旁浸润和切缘阳性是早期宫颈癌术后复发的高危因素,而脉管癌栓(LVSI)、宫颈深部间质浸润(DSI)和肿瘤病灶大是中危因素。除上述因素外,肿瘤分化差、不良病理类型(例如腺癌、肉瘤、小细胞癌等)、神经侵犯、肿瘤距手术切缘近等也可能影响早期宫颈癌的术后复发。术后中高危复发风险因素的数目与复发风险有关系[6-7]。研究[7-8]认为单纯放疗或同步放化疗是一种有用的局部控制方式,但不能防止远处转移。本研究回顾性分析早期宫颈癌根治术后具有复发风险因素的患者接受单纯放疗或放疗联合全身化疗的效果,现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年1月—2021年12月在扬州大学附属医院行全子宫切除术联合双侧附件切除术、盆腔淋巴结清扫术及腹主动脉旁淋巴结清扫术的Ⅰb～Ⅱa期[国际妇产科联盟(FIGO) 2018版分期标准]宫颈癌患者152例为研究对象,术后均在本院放疗中心行盆腔外照射放射治疗。本研究通过临床研究伦理审查[意见号: 2022-YKL11-(课04)], 所有患者随访至2022年11月,病历资料完整。

纳入标准: ① 参考FIGO 2018版分期标准诊断为宫颈癌者,分期不超过Ⅱa期; ② 未合并其他原发性肿瘤者; ③ 接受正规的宫颈癌根治术者,且术后按计划完成放疗,包含术后联合或未联合全身化疗; ④ 患者知情并自愿签署研究知情同意书; ⑤ 术后定期随访者,资料完整。排除标准: ① 病历资料缺失者; ② 仅行同步放化疗而未联合全身化疗患者; ③ 全身化疗无法耐受者,行全身化疗1个周期; ④ 因个人原因中途退出或失访者。

1.2 研究方法

1.2.1 术后放疗: 根据术后病理判断是否具有中高危复发风险因素,并决定是否给予术后放疗。放疗时间在术后2个月内,与全身化疗序贯进行,放疗期间可以同步化疗。放疗方式均采用调强放疗(IMRT), 放疗靶区包括术后瘤床区及盆腔淋巴结引流区,处方剂量为45～50 Gy, 1.8～2.0 Gy/次, 5次/周,同时保护周围危及器官。阴道切缘阳性或近切缘者,增加后装近距离治疗,采用铱-192一体化精确腔内放疗系统,参考点设在阴道黏膜下5 mm处,处方剂量为20～30 Gy, 5 Gy/次, 2～3次/周。

1.2.2 术后放疗联合全身化疗: 采用术后辅助放疗序贯全身化疗,其中放疗期间可以联合或不联合同步化疗。化疗药为单药顺铂(7 d为1个周期,共治疗2～6个周期)、顺铂或奈达铂联合紫杉醇或白蛋白紫杉醇(21 d为1个周期,共治疗1～2个周期)。放疗方案同单纯放疗方案。全身化疗方案均为以铂类为基础的两药化疗,具体方案为紫杉醇或白蛋白紫杉醇联合顺铂或卡铂或奈达铂(21 d为1个周期,共治疗2～6个周期),其他少数病理类型肿瘤可采用阿霉素或脂质体阿霉素联合顺铂或依托泊苷或奈达铂(21 d为1个周期,共治疗2～6个周期)。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。采用χ2检验或Fisher精确概率法比较分类变量,运用二元Logistic回归模型进行预后多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者一般情况

152例患者中,复发31例,复发率为20.39%, 复发时间3～72个月,中位复发时间为17个月; 1、2、3年内及超过3年的复发率分别为35.48%(11/31)、45.16%(14/31)、16.13%(5/31)、3.23%(1/31); 31例复发患者中,12例(38.71%)发生盆腔复发或转移, 17例(54.84%)发生远处转移,2例(6.45%)同时发生盆腔复发及远处转移。

2.2 早期宫颈癌患者术后放疗后复发的相关因素分析

单因素分析结果显示,复发组与未复发组患者在FIGO分期、有无脉管癌栓、肌层浸润深度、有无宫旁侵犯及有无盆腔淋巴结转移等方面比较,差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表1。将单因素分析中有统计学意义的复发影响因素纳入二元Logistic回归模型中进行预后多因素分析,结果显示脉管癌栓(OR=5.841,P=0.005)、深间质浸润(OR=8.559,P=0.008)、宫旁侵犯(OR=7.789,P=0.007)、盆腔淋巴结转移(OR=4.283,P=0.005)是宫颈癌术后放疗后复发的独立危险因素。见表2。

表1 早期宫颈癌患者术后放疗后复发相关因素的单因素分析 例

表2 早期宫颈癌患者术后放疗后复发的多因素Logistic回归模型分析

2.3 放疗联合全身化疗与单纯放疗对早期宫颈癌术后复发转移的影响比较

放疗联合全身化疗组、单纯放疗组均有76例患者,放疗联合全身化疗组的腺癌及其他病理类型、肿瘤直径大、有脉管癌栓、盆腔淋巴结转移比率均高于单纯放疗组,差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表3。

表3 放疗联合全身化疗组与单纯放疗组临床病理特征比较 例

放疗联合全身化疗组中20例治疗失败,分别为盆腔局部复发6例(50.00%)、远处转移13例(76.47%)、盆腔及远处转移1例(50.00%); 单纯放疗组中11例治疗失败,分别为盆腔局部复发6例(50.00%)、远处转移4例(23.53%)、盆腔及远处转移1例(50.00%); 2组复发转移部位比较,差异无统计学意义(P=0.278)。见表4。

表4 放疗联合全身化疗组与单纯放疗组复发转移情况比较 例

2.4 老年早期宫颈癌患者术后放疗后复发相关因素的分析

在88例老年早期宫颈癌患者中(≥50岁),复发22例,未复发66例。单因素分析结果显示,复发组与未复发组在有无脉管癌栓、肌层浸润深度、有无宫旁侵犯、有无盆腔淋巴结转移等方面比较,差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表5。多因素分析结果显示,宫旁侵犯(OR=9.763,P=0.008)、盆腔淋巴结转移(OR=6.818,P=0.003)是老年早期宫颈癌患者术后放疗后复发的独立危险因素。见表6。

表5 早期老年宫颈癌患者术后放疗后复发相关因素的单因素分析 例

表6 早期老年宫颈癌患者术后放疗后复发的多因素Logistic回归模型分析

3 讨 论

宫颈癌的治疗方法主要有手术和放疗,化疗多用于与手术、放疗配合的综合治疗或晚期复发宫颈癌的治疗。对于FIGO分期Ⅰb～Ⅱa期的早

期宫颈癌患者,首选根治性子宫切除及盆腔淋巴结清扫术,术后疗效较好。临床研究[9-11]表明,早期宫颈癌经过规范化治疗后2年内的复发率高达20%。本研究中, 152例Ⅰb～Ⅱa期宫颈癌患者术后放疗后复发率为20.39%(31/152), 与既往研究[12-13]一致。本研究单因素及多因素分析显示,脉管癌栓、深间质浸润、宫旁侵犯、盆腔淋巴结转移是宫颈癌术后放疗后复发的独立危险因素(P<0.05), 与研究及国内外指南[3-4, 12, 14]一致。术后根据病理学检查结果,若存在中危因素则推荐术后单纯放疗联合顺铂同期化疗,存在高危因素则推荐术后盆腔放疗联合顺铂同步化疗及阴道近距离放疗。

有研究[15]表明单一中危因素不会显著增加复发率,多个中危因素会使复发风险增高至15%～20%, 与高危因素相似[16]。合并单个和多个高危因素的早期宫颈癌患者,其术后5年无病生存率分别为80.4%、65.7%, 5年总生存率分别是87.3%、75.1%[7]。多个高危因素存在时更易发生肿瘤复发转移,生存期会显著缩短[7-8, 16-17]。因此,对存在危险因素,尤其是有多个中危因素或高危因素的早期宫颈癌患者,均需要接受放射治疗,但在放疗基础上有无必要增加全身化疗以及化疗方案的选择仍未达成共识。本研究将152例早期宫颈癌术后患者分为单纯放疗组(n=76)和放疗联合全身化疗组(n=76), 放疗联合全身化疗组的不良病理类型、大肿瘤、有脉管癌栓、盆腔淋巴结转移比率均显著高于单纯放疗组(P<0.05), 存在较多的中高风险因素,但2组复发转移无显著差异(P>0.05)。GOG109临床试验[8]将早期宫颈癌术后存在高危因素的患者随机分为单纯放疗组和放疗联合全身化疗组(化疗方案为氟尿嘧啶联合顺铂,共4个周期,第1、2个周期化疗与放疗同时进行),结果显示放疗联合全身化疗组患者的无病生存率和总生存率显著提高。中国患者人群的Ⅲ期STARS随机临床试验[18]分析了Ⅰb～Ⅱb期患者术后复发的单个或多个风险因素中辅助放疗、同步放化疗、序贯放化疗的效果,结果表明术后辅助治疗中,与单纯放疗相比,序贯放化疗(而非同步放化疗)会导致更高的DFS和更低的癌症死亡风险,故推测全身化疗对降低复发转移有帮助; 本研究中2组盆腔局部复发及远处转移比较,差异无统计学意义(P=0.278), 未发现全身化疗对减少远处转移更有优势,与文献[7, 19-20]报道不一致,可能与样本例数较少有关。

放疗联合全身化疗已被证实可降低复发转移和改善DFS, 但其副反应较大[8, 21], 尤其是老年患者的并发症会更多、更严重,联合全身化疗需谨慎使用,要综合评估其毒性和益处,以防治疗过度。本研究对年龄≥50岁患者进一步进行分析,单因素分析结果显示,脉管癌栓、宫颈深间质浸润、宫旁侵犯、盆腔淋巴结转移是复发的相关因素(P<0.05); 多因素分析结果显示,宫旁浸润、盆腔淋巴结转移是宫颈癌术后复发的独立危险因素(P<0.05)。

本研究的局限性: ① 病例来自单中心,样本量较小,存在一定局限性,有待联合多中心、大样本的临床研究来确证; ② 联合化疗药的方案、剂量不同,对于预后的影响也有待进一步探究; ③ 由于随访时间有限,未对OS和DFS进行评估。

综上所述,脉管癌栓、深间质浸润、宫旁侵犯、盆腔淋巴结转移是早期宫颈癌术后放疗后复发的独立危险因素。对于伴有中高危因素的早期宫颈癌患者,术后放疗联合全身化疗有助于减少复发风险。宫旁侵犯、盆腔淋巴结转移是老年早期宫颈癌患者术后复发的独立危险因素,此类患者在身体状况允许的条件下也可考虑术后辅助放疗联合全身化疗。