生酮饮食干预多囊卵巢综合征中国专家共识(2022年修订版)

蔡 华, 白文佩, 郁 琦, 阮祥燕, 杨 欣, 冯力民, 顾 蓓, 李 健,吴 洁, 张 琚, 郝丽娟, 周寒鹰0, 杨 蕊, 高洪伟, 陈 瑛,张 炜, 黄元华, 张 洁, 曲庆兰, 王允芳, 解雁飞, 崔玉倩,李增宁, 郭增清0, 周 莉, 宋新娜, 张片红, 马向华, 郑 璇,翁 敏, 朱翠凤, 陈秋霞, 戴民慧, 黄晓莉, 江 波

(1. 湖南省人民医院/湖南师范大学附属第一医院, 湖南 长沙, 410005; 2. 首都医科大学附属北京世纪坛医院, 北京, 100038; 3. 中国医学科学院北京协和医院, 北京, 100005; 4. 首都医科大学附属北京妇产医院, 北京, 100006; 5. 北京大学人民医院, 北京, 100044; 6. 首都医科大学附属北京天坛医院, 北京, 100050; 7. 江苏省人民医院/南京医科大学第一附属医院, 江苏 南京, 210029; 8. 四川省妇幼保健院, 四川 成都, 610031; 9. 重庆市妇幼保健院, 重庆, 400013; 10. 陕西省西安市西北妇女儿童医院, 陕西 西安, 710061;11. 北京大学第三医院, 北京, 100083; 12. 复旦大学附属妇产科医院, 上海, 200011; 13. 海南医学院第一附属医院, 海南 海口, 570102; 14. 辽宁省大连市妇女儿童医疗中心, 辽宁 大连, 116037; 15. 烟台毓璜顶医院, 山东 烟台, 264000; 16. 宁夏回族自治区妇幼保健院, 宁夏 银川, 750001; 17. 延安大学附属医院, 陕西 延安, 716000; 18. 山东大学齐鲁医院, 山东 济南, 250012; 19. 河北医科大学第一医院/口腔医院, 河北 石家庄, 050031; 20. 福建医科大学肿瘤临床医学院/福建省肿瘤医院, 福建 福州, 350005; 21. 苏州大学附属第一医院, 江苏 苏州, 215031; 22. 浙江大学医学院附属第二医院, 浙江 杭州, 310009; 23. 海军军医大学第一附属医院, 上海, 200433; 24. 昆明医科大学第一附属医院, 云南 昆明, 650032; 25. 南方医科大学深圳医院, 广东 深圳, 518110; 26. 浙江中医药大学附属第二医院/浙江省新华医院, 浙江 杭州, 310005; 27. 中南大学湘雅医院, 湖南 长沙, 410008)

1 前 言

多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄期女性最常见的妇科内分泌疾病之一,全球发病率为5%～20%[1], 在中国近10年来的发病率呈上升趋势[2]。PCOS的主要临床特征包括高雄激素血症、无排卵、胰岛素抵抗(IR)、高胰岛素血症、月经异常和生殖障碍,并与代谢综合征、心脑血管疾病、肿瘤以及2型糖尿病的发病率增加有关[3]。2018年在《实用临床医药杂志》发布的《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》[4]建议,饮食、运动和行为干预等健康生活方式管理应作为PCOS患者首选的一线治疗方法。传统饮食、运动干预对超重/肥胖PCOS患者而言,效果缓慢且周期过长,患者依从性低,直接影响干预效果。生酮饮食(KD)是一种以低碳水化合物、高脂肪、适量蛋白质为特点的饮食结构,起初被广泛用于癫痫治疗,随着研究的不断深入, KD干预被证实具有减脂、改善IR、减轻脂肪肝严重程度、抗氧化、抗凋亡等作用,在肥胖、2型糖尿病及多种神经系统疾病干预中均有一定的应用[5]。

2019年,中国妇科专家和营养专家依据当时已有的循证医学证据,编制并在《实用临床医药杂志》发布了《生酮饮食干预多囊卵巢综合征中国专家共识(2018年版)》[6](以下简称《2018年版共识》),得到了妇科、内分泌、营养、代谢及相关专业领域人员的肯定,并根据《2018年版共识》制定了《多囊卵巢综合征生酮饮食治疗临床路径》[7], 在临床中广泛应用。鉴于近5年中KD治疗在安全性和应用范围方面均出现了大量新的临床数据,尤其自《2018年版共识》发布后,中国更新了多项临床研究证据,专家组决定对上一版共识进行适时修订,为临床医生提供更为科学合理的诊疗意见和方法。相较于《2018年版共识》,《生酮饮食干预多囊卵巢综合征中国专家共识(2022年修订版)》对下列内容进行了更新: ① 更新了中国PCOS患病率的研究数据; ② 增加了PCOS代谢综合征与饮食干预的临床证据; ③ 增加了KD改善PCOS的循证证据及中国临床研究证据; ④ 增加了KD对与PCOS相关代谢综合征影响的循证医学证据; ⑤ 提供了短期和长期KD有效性和安全性的证据; ⑥增加了低能量生酮饮食(LCKD)在PCOS中的应用及安全性证据; ⑦ 增加了PCOS治疗常用药物联合KD干预的证据; ⑧ 完善了KD干预PCOS的适应证、禁忌证、不良反应及对策; ⑨ 完善了KD食物种类的选择及操作方法建议。

2 PCOS的流行病学特征

根据中国PCOS的流行病学数据,可以将中国PCOS流行特征概括为“三高一低”,即发病率高、高雄激素血症患者比率高、继发代谢综合征比率高和重视程度低。

2.1 PCOS发病率高

PCOS是最常见的妇科内分泌疾病之一,中国发病率高并呈逐年上升趋势[8]。2013年的一项针对中国10个省市16 886名社区育龄期妇女的流行病学调查[9]显示, PCOS患病率为5.61%。此后,各地流行病学调查研究发现PCOS发病率呈上升趋势,例如2014年成都地区报道的PCOS患病率为7.1%[10], 北京大兴地区2019年在1 781例16～30岁女性中确诊PCOS者173例,发病率为9.71%[11]。一项在2010年和2020年包含28 739名受访者的连续2次在全国范围内的流行病学调查[2]发现, PCOS患病率由2010年的5.6%上升至2020年的8.6%。2021年WU Q等[12]汇总了69项研究包括154 599名参与者的Meta分析显示,中国最新PCOS患病率上升至10.01%。

2.2 高雄激素血症患者比率高

中国PCOS患者中,高雄激素血症患病率高达85%[9], 主要临床表现为月经周期紊乱、不孕、多毛和(或)痤疮。PCOS患者在过量的雄激素如游离睾酮的作用下,可出现稀发排卵或者不排卵的现象。IR引起的高胰岛素血症可降低性激素结合蛋白(SHBG)的表达,导致高雄激素血症的发生[13]。同时,雄激素又可诱导脂肪组织,特别是腹部脂肪组织的堆积,促进腹型肥胖的发生,加重皮下脂肪组织中的IR[14]。

一项包括20个随机对照试验(共纳入1 113名参与者)的Meta分析[15]显示,饮食干预可以改善PCOS患者的性激素水平,增加SHBG、降低总睾酮(TT), 同时也可以改善生育结局,增加妊娠、排卵和月经规律率,降低流产率; 饮食干预时间>6个月的参与者与干预3～6个月、<3个月的参与者相比,改善效果更为明显。

2.3 继发代谢综合征比率高

继发代谢综合征如超重/肥胖、IR、高脂血症、高尿酸血症、非酒精性脂肪性肝病和心血管病均在PCOS患者中发病率升高。APRIDONIDZE T等[16]研究发现,有43%的成年女性和近1/3的青少年PCOS患者合并代谢功能障碍; LI J等[17]研究发现,在947例PCOS患者中,153例(16.2%)被诊断为代谢综合征,其中胰岛抵抗和超重/肥胖是PCOS患者中最常见的代谢功能障碍。

2.3.1 超重/肥胖: 约80%的PCOS患者存在体质量指数(BMI)高(≥24 kg/m2)、腰围大(>85 cm)、体脂率高(>28%)而达到超重或肥胖标准[18]。超重/肥胖是月经不规律、高雄激素血症、多毛症等的高风险因素。中国的调查研究[19]表明, PCOS患者的整体肥胖率为31.47%, 其中腹型肥胖率为48.25%。超重/肥胖的影响程度高于PCOS疾病本身,是PCOS和代谢综合征发生的独立影响因素[20]。超重/肥胖的诊断不仅要计算BMI, 在PCOS患者中还应测量腰围或者应用人体成分分析仪测量体脂率,以免漏诊。

80%的PCOS患者可发生腹型肥胖,其脂肪组织主要分布在腹部皮下和腹腔内,脂肪组织中的芳香化酶将雄烯二酮转化为生物学活性更强的睾酮和雌酮,并与高雄激素血症有关[21]。一项纳入16项队列研究(包括14项回顾性队列研究和2项前瞻性队列研究)的共有11 314名参与者的Meta分析[22]显示,孕前超重/肥胖PCOS患者的流产率显著增加。因此,育龄期超重/肥胖的PCOS女性在尝试妊娠前减重不仅能显著改善高雄激素血症,而且能改善妊娠结局。包括饮食管理、体育锻炼和行为干预在内的全生活方式管理对超重/肥胖者可发挥良好的减重效果[23],其中饮食管理主要包括调整饮食结构中主要的营养成分比例,适当限制碳水化合物和饱和脂肪的摄入,监测能量的摄入以及健康合理的食物选择是饮食管理的主要组成部分[24]。

2.3.2 IR: IR在PCOS患者中发病率高,有多达75%的非肥胖女性和多达95%的肥胖型PCOS患者存在IR[25]。IR是指细胞对胰岛素的敏感度下降,机体代偿性地产生较多胰岛素。高胰岛素水平不仅通过上调17α-羟化酶的活性来促进雄激素前体的合成,而且能通过降低肝脏SHBG而增加血液中的游离睾酮水平。胰岛素还通过促性腺激素释放激素(GnRH)的释放增加来提高促黄体生成素(LH)/促卵泡刺激素(FSH)比例,增加雄激素的合成和分泌,抑制卵泡发育和成熟。出现IR的PCOS患者的空腹血糖与糖化血红蛋白(HbA1c)基本在正常范围内,可推荐进行口服葡萄糖耐量(OGTT)试验检查,以免漏诊[26]。

IR的发生机制十分复杂,通常与肥胖、代谢异常、基因表达改变、微量元素缺乏、瘦素抵抗等有关。因此,降低体质量、改善糖脂代谢、补充微量元素等均有利于改善患者的IR[27]。一项共纳入19项随机对照试验(1 193名参与者)的Meta分析显示,饮食干预是缓解IR的有效的、可接受的和安全的治疗手段,与改善PCOS患者IR、空腹胰岛素及C肽、空腹血糖、BMI、体质量和腰围显著相关。与降糖药二甲双胍相比,单纯饮食干预对胰岛素调节具有相同的作用[28]。

2.4 重视程度低

PCOS患者的生活方式干预相关治疗目前仍困难重重,单纯内分泌药物治疗效果欠佳。仍有不少医学界人士认为 PCOS是一种良性但不能治愈的疾病,并不予以重视,患者容易丧失治疗信心。然而,生活方式干预可以改善超重/肥胖PCOS女性的性激素水平、胰岛素水平,降低体质量、缩小腰围[29],还可以改善抑郁,提高生活质量[30]。中国医学会[4]、美国妇产科学会(ACOG)[31]和国际循证指南[32]均建议,在PCOS治疗过程中应评估肥胖及代谢风险因素,包括BMI、腰围、OGTT和血脂等。然而,一项针对中国生殖内分泌科和妇产科医生的调查研究[33]发现,临床上BMI是最常见的肥胖诊断标准,仅有1.3%的参与者被测量腰围以确定腹型肥胖,仅42.5%的肥胖PCOS参与者同时进行了OGTT和人体成分分析。因此,需要增强医生对PCOS患者的肥胖及代谢疾病治疗的重视程度,并坚持将生活方式干预作为治疗PCOS 和PCOS合并代谢疾病的一线治疗手段,其中KD是一种依从性好且高效的干预治疗方法,应在专业人员的监测下推广应用。

3 KD的原理及应用

KD是低碳水化合物、高脂肪与适量蛋白质组成的特殊饮食模式,既往发现其对神经系统疾病、肥胖、2型糖尿病、癌症、肠道疾病和呼吸系统疾病有治疗作用[34]。生酮状态下,机体供能模式从原来的以葡萄糖为主切换为以酮体为主的形式,肝脏将脂肪酸β氧化产生的乙酰辅酶A两两缩合为乙酰乙酸而合成酮体,该过程促进了脂肪的分解代谢,将不溶于水的甘油三酯转变为可溶于水的酮体释放入血供肝外组织利用。KD不仅减少了餐后胰岛素分泌,还通过诱导体质量减轻和内脏脂肪减少来逆转IR, 从而帮助恢复胰岛素的功能[35]。同时,机体酮体的升高有助于抑制食欲,从而从多方面达到减重减脂的目的[36]。KD的三大营养素比例目前并没有一种严格的标准,常见的KD模式中平均每天总能量中有70%～80%来源于脂肪,仅有5%～10%来源于碳水化合物和10%～20%来源于蛋白质。

3.1 KD在PCOS治疗中的循证医学证据

KD对患有PCOS的女性有积极的影响。2005年的美国前瞻性研究[37]证实KD对肥胖PCOS患者有改善性激素、减轻体质量的效果; 在对诊断为肥胖(BMI>27 kg/m2)的11例PCOS女性患者进行为期6个月的KD治疗后,患者空腹血清胰岛素从平均23.5 μIU/mL降至8.2 μIU/mL, LH与FSH比值由2.23降为1.21, 游离雄激素睾酮水平从2.19 ng/dL降至1.70 ng/dL; 此外,受试患者平均体质量减轻了12.1%, BMI下降了4.0 kg/m2。2018年对8项PCOS饮食干预的RCT研究进行Meta分析[38]显示,纳入的327名参与者降低了饮食中碳水化合物的比例(碳水化合物供能<40%), 其BMI、胰岛素抵抗的稳态模型评估(HOMA-IR)、总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白(LDL)有显著降低,干预4周以上的试验发现降低碳水化合物比例可以改善FSH、SHBG和睾酮水平。2020年PAOLI A等[39]进行为期12周的单臂研究得出了相似的结论,未接受PCOS药物治疗的情况下,遵循地中海式KD, 每天摄入能量1 600～1 700 kcal, 饮食成分约为碳水化合物20 μg(供能比<5%)、脂肪130 g(供能比约70%)和蛋白质1.2 g/kg; 试验中不限绿叶蔬菜、十字花科蔬菜、西葫芦、黄瓜和茄子摄入,适量摄入鱼类和其他肉类、乳制品,少量摄入鸡蛋(120 g肉类或2个鸡蛋); 试验结束时,参与者的体质量(平均下降9.43 kg)、BMI(平均下降3.35 kg/m2)下降显著。参与者的FBS、血清胰岛素、HOMA-IR、TGs、TC和LDL也显著下降, HDL显著升高; 激素也得到明显改善,LH与FSH比值显著降低,总LH、硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)和游离睾酮也显著降低,而雌激素、孕酮和SHBG增加。MISSEL A L等[40]利用网络课程远程管理PCOS患者KD的前瞻性研究表明,随着科技的发展, KD干预方式呈多元化,参与者满意度很高,管理者更易于监督和回访。

3.2 中国KD在PCOS治疗中的研究证据

中国依据《2018年版共识》和临床路径,近期已展开多项临床研究探讨KD对PCOS患者的影响。李健等[41]研究发现, KD对超重/肥胖PCOS患者的月经及生育力有正向影响; 研究共纳入52例超重/肥胖PCOS受试者,按照PCOS的KD治疗临床路径给予规范KD干预; 碳水化合物摄入量不超过50 g/d, 脂肪供能比70%～75%, 碳水化合物供能比3%～5%, 蛋白质占20%～27%。经过12周KD干预后停止并持续观察1年发现,接受KD的受试者体质量下降、月经周期缩短、月经紊乱、不孕症均得到改善,孕期合并症减少,妊娠率达到了51.72%。同一研究组另一项研究[42]纳入超重/肥胖PCOS患者51例,给予KD干预4周后发现患者维生素D水平从(16.37±5.67) ng/mL升高至(21.72±6.64) ng/mL, 维生素D水平不足或缺乏比率由82.35%降至45.10%。YANG M K等[43]研究发现, KD对不同尿酸浓度的超重/肥胖PCOS患者均有益,给予12周干预后,尿酸原本正常组的体质量减少更明显。郑小莉等[44]通过一项临床RCT研究发现, KD中改良阿特金斯饮食(MAD)对超重/肥胖PCOS有显著改善患者糖脂代谢、提升自然受孕率和减少不良反应发生的影响; 改良MAD疗法的首月碳水化合物以15 g/d为标准, 1个月后调整为20～30 g/d, 脂肪/(蛋白质+碳水化合物)比例设置为1∶1或2∶1, 且不对能量、蛋白质和液体的摄入有规定; 研究共纳入80例受试者,分为2组各40例,进行为期3个月干预后,观察2组体质量、BMI、体脂率、腰围、肌肉量及内脏脂肪,发现MAD组均低于对照组,而肌肉量水平高于对照组; 干预后1、2、3个月, 2组性激素水平均呈下降趋势且MAD组低于对照组; MAD组自然成功受孕率(17.5%)高于对照组(2.5%), 不良反应发生率(5.0%)低于对照组(20.0%)。MEI S S等[45]进行了一项为期12周的RCT研究,将纳入的72例超重PCOS患者随机分配到两种能量受限饮食模式组,即地中海式KD和低脂饮食,结果发现地中海式KD是超重PCOS患者的良好治疗方法,月经周期、人体测量参数、内分泌水平改善效果显著优于低脂饮食组。

3.3 KD有效性和安全性证据

低碳水化合物饮食(包括KD)的安全性及长期有效性一直存在争论。2020年一项合并23项RCT研究(共纳入1 357例2型糖尿病参与者)的Meta分析[46]发现,坚持低碳/KD饮食6个月的患者的体质量减轻、甘油三酯和胰岛素敏感性有显著的临床改善; 相比治疗2型糖尿病的其他饮食(例如低脂饮食),低碳/KD有更高的糖尿病缓解率,同时不良后果发生率并不会升高; 而干预12个月及以上有益影响将下降。GARDNER C D等[47]纳入609例无糖尿病肥胖成年人进行RCT试验,比较低脂饮食与低碳水化合物饮食对体质量变化的影响,参与者通过长达12个月的干预,低脂组与低碳组体质量变化分别平均减少5.3 kg和6.0 kg, 差异无统计学意义(P>0.05); 1年期间有18例不良事件或严重不良事件,例如2例肾结石和若干例低血糖,均匀分布在2个饮食组中。因此,在肥胖人群中,长期(12个月)降低碳水化合物比例并未较其他饮食模式增加更多不良风险。OTTEN J等[48]一项更长时间(24个月)的RCT研究显示,不限能量的低碳高脂肪饮食较健康饮食对绝经后肥胖女性体质量减轻和体脂率降低影响更显著,且无不良事件报道。中国研究者利用“柔性生酮”方法, KD治疗期间Ⅰ级不良反应发生率为22.2%, 主要为便秘、疲劳及高尿酸血症,经适应1～2周、休息及饮食调整后均明显改善。研究[49]证明KD干预可能是PCOS患者安全有效的体质量管理方式之一,并可以使PCOS患者的月经周期趋于正常。虽然长期的安全性和有效性有待进一步研究明确,但现有研究表明, 3～6个月的KD对PCOS和代谢性疾病(尤其是超重/肥胖)的改善是有效且安全的。

3.4 LCKD饮食安全性证据及在PCOS治疗中的应用

PCOS是一种需要长期治疗的慢性代谢性疾病,对长期高脂肪KD的潜在副作用和安全性有待进一步研究[50]。LCKD降低了每日总摄入量(500～800 kcal), 特点是低碳水化合物含量<50 g/d、蛋白质1.0～1.5 g/kg理想体质量、脂肪15～30 g/d, 这样身体既能有效产生酮体,也不需要摄入过多脂肪,并且脂质主要来自橄榄油(20 g/d), 这与地中海饮食中脂肪来源与量非常相似[51]。欧洲营养学、临床营养学协会和肥胖协会提出将LCKD作为抗药性癫痫、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、肥胖以及减重手术前减重的有效治疗手段[52]。对比相同能量的低能量饮食, LCKD对体质量、糖脂代谢、内脏脂肪、脂肪肝分数有更为显著的改善[53]。CASTELLANA M等[54]一项纳入12项RCT研究(包括801例超重/肥胖患者)的Meta分析结果显示, LCKD对体质量、BMI和腰围有很明显的影响,并能改善HbA1c、总胆固醇、甘油三酯、天门冬氨酸转氨酶(AST)、谷氨酸-丙酮酸转氨酶(ALT)、谷氨酰转移酶(GGT)、收缩压(SBP)和舒张压(DBP); 生酮期早期获得的改善效果在长达2年的随访中稳定且不增加不良反应率。此外,对比高脂肪占比的KD,接受LCKD干预的患者血脂指标如LDL、HDL、血清肌酐、血清尿酸和血清钾无变化,安全性得到了验证。因此,LCKD可能有助于肥胖PCOS患者减重和改善代谢疾病。CINCIONE R I等[55]对肥胖PCOS患者基于乳清、植物蛋白和动物蛋白的LCKD的RCT研究表明, 45 d的600 kcal能量LCKD可以改善人体测量和生化指数,如LH、FSH、SHBG、胰岛素敏感性和HOMA-IR。因此, LCKD或可作为超重/肥胖,尤其是合并血脂异常和心血管疾病的PCOS患者的有效饮食干预手段。

3.5 KD联合PCOS药物治疗的证据

确诊PCOS后,除了生活方式干预外,还需要使用药物来调整月经、治疗高雄激素血症和改善代谢综合征[4]。复方口服避孕药(COC)是治疗PCOS的一线药物,可有效降低雄激素水平并恢复正常月经周期。一项纳入60例超重/肥胖PCOS患者的以KD联合COC炔雌醇环丙孕酮片治疗的研究[56]证实, KD干预至BMI达标后,采用炔雌醇环丙孕酮治疗可进一步改善血清雌二醇(E2)、FSH、睾酮(T)、LH。因此, KD治疗可作为首选基础治疗手段,应在药物治疗前或伴随药物治疗进行。此外, KD联合二甲双胍可提高胰岛素敏感性。ZHANG X S等[38]在纳入8项RCT研究(包括327例PCOS患者)的Meta分析中总结并建议PCOS患者,尤其是血清抗苗勒管激素(AMH)水平高的患者,最重要的治疗是坚持长期低脂或者低碳干预,以及利用二甲双胍提高胰岛素敏感性的药物治疗。中医药在PCOS治疗中发挥重要的作用,一项有80例参与者的中医调周法联合KD治疗PCOS的临床观察研究[57]发现,治疗3个月后,中医调周法联合KD组BMI、LH、AMH 改善均显著优于单纯中医调周组、KD组、来曲唑组,同时中医调周法联合KD组妊娠率显著提高。因此,在接受口服避孕药、二甲双胍和中药治疗的PCOS患者中同样也可以开展KD治疗。

4 KD干预PCOS的适应证、禁忌证、不良反应及对策

4.1 适应证

同时满足以下2项条件: (1) 确诊PCOS。根据2018年PCOS中国治疗指南,诊断标准为除月经稀发、闭经或不规则阴道出血外,同时符合下列2项中的1项: ① 临床表现高雄激素或高雄激素血症; ② 超声影像显示为卵巢多囊样表现,排除其他导致雄激素过高和不正常排卵期的疾病。(2) 合并超重或者肥胖。BMI≥24 kg/m2或腰围>85 cm或体脂率≥28%。

4.2 禁忌证

① 代谢禁忌: 肉毒碱缺乏症,肉毒碱棕榈酰基转移酶Ⅰ或Ⅱ缺乏症,肉毒碱转移酶Ⅱ缺乏症,β-氧化酶缺乏症,中链酰基脱氢酶缺乏症,长链酰基脱氢酶缺乏症,短链酰基脱氢酶缺乏症,长链3-羟基脂酰辅酶缺乏症,中链3-羟基脂酰辅酶缺乏症,丙酮酸羧化酶缺乏症,卟啉病等。

② 合并症禁忌: 有泌尿系统结石、肾衰竭史或严重肾功能不全、家族性血脂异常、肝衰竭、慢性代谢性酸中毒、胰腺炎史、1型糖尿病、免疫性糖尿病、β细胞衰竭、2型糖尿病、活动性胆囊疾病、脂肪消化障碍、近期(<12个月)心肌梗死及脑梗死、心脏射血指数下降、不稳定型心绞痛、心律失常等。

③ 口服药物禁忌: 抗癫痫药如唑尼沙胺、妥泰、乙酰唑胺等可引起酸中毒,糖尿病用药如达格列净、恩格列净、卡格列净等钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂通过使肾脏将更多葡萄糖排入尿液中来降低血糖,会增加被称为正常血糖性酮症的酸中毒风险,不应与高脂肪供能的KD联用。

④ 特殊状况禁忌: 正在感染者、进食困难者、长期卧床者、依从性低的患者。

4.3 不良反应及对策

(1) 低血糖: 采用“柔性生酮”的方式,在1～2周内逐渐减少碳水化合物的摄入,能明显减少低血糖反应的发生。血糖≥2.2 mmol/L时,若无症状可以不处理; 血糖<2.2 mmol/L时,可给予橙汁或口服葡萄糖等对症处理。

(2) 虚弱、头晕和疲劳: 疲劳、眩晕、乏力或颤抖的感觉可能是因为身体脱水和(或)矿物质流失,及时补充矿物质、水,日常补充绿叶蔬菜能明显改善。

(3) 便秘: 便秘可能与缺乏碳水化合物、膳食纤维有关,也可能与镁缺乏和脱水有关。若生酮前存在便秘、憩室病或痔疮,建议从营养方案开始就额外补充膳食纤维,可以使用甲氧氯普胺(胃复安)、镁剂、益生元、益生菌等促进肠道蠕动的药物来解决。

(4) 酮症过度(血酮体≥5.0 mmol/L): 口服少量碳水化合物,可检查二氧化碳结合力,也可进行血气化验; 若有中度以上酸中毒,可适当增加碳水化合物的比例,并进行对症处理。

(5) 维生素和矿物质缺乏: 受酮体的利尿作用和饮食控制影响,患者常伴有维生素和矿物质的缺乏,水溶性维生素和矿物质制剂的补充强烈推荐。

(7) 消化道副作用: 中链脂肪酸升高容易引起肠痉挛,或高含量的脂质减缓胃排空,导致胃食管反流、恶心和呕吐,可采用少食多餐方法,严重时可口服山莨菪碱片缓解症状。

(8) 脱水相关疾病: 生酮会增加排尿,可能导致脱水和电解质流失过多,主要表现为口干、头痛、头晕、直立性低血压、嗜睡和视觉障碍。可以增加饮水量(每天至少2 L),建议对有直立性低血压者可适当增加盐摄入量(增加2～3 g/d), 注意有高血压、慢性肾病或慢性心力衰竭除外。额外服用镁剂可以减轻肌肉痉挛和睡眠障碍。

(9) 口腔异味: 主要是机体酮水平,尤其是丙酮升高引起。咀嚼无糖口香糖,勤刷牙、多使用漱口水可以控制这种不适。

(10) 高尿酸血症: 饮食中碳水化合物含量低,血浆尿酸水平通常会升高,在1～2周内达到峰值,然后下降到基线,通常不需要特殊处理,2周后仍持续升高或未改善可停止KD。必须特别注意既往有痛风病史的患者,警惕病情恶化,尿酸升高即刻停止生酮。

(11) LDL升高: 主要是因高脂质摄入,可以交替使用LCKD, 直到血脂恢复至正常水平。如果降低饮食中脂肪摄入并未改善,可联合使用降胆固醇药物,如他汀类药物。

(12) 罕见的副作用: ① 低钙血症和骨损伤。钙尿与净酸排泄呈正相关,建议生酮过程中摄入足够的钙(800 mg/d)和维生素D(10 μg/d), 并特别注意发生骨折风险较高的骨质减少/骨质疏松症患者。② 尿路结石。生酮期间发生的慢性酸中毒、脱水和脂肪吸收不良易导致尿路结石。如果存在年轻发病、肾结石家族史、尿钙与铬比值>0.2等危险因素,则尿路结石更常见。建议摄入足够的水(每天至少摄入2 L),同时口服柠檬酸钾以使尿液保持碱化状态。③ 胆结石。体质量下降过快会导致高胆结石风险升高,与胆汁和胆固醇过饱而导致胆固醇结晶和结石形成,以及消化道蠕动减少导致的胆囊排空延迟相关。KD期间保持三餐定时定量的习惯,不应禁食过长时间。④ 脱发。负氮平衡是可能导致脱发的原因,当摄入蛋白质不能满足需求时,头发就容易脱落和处在休眠期。然而,脱发是短暂的,可以增加蛋白质(尤其是与头发角蛋白L-胱苷酸合成相关的蛋氨酸)摄入量以保持氮平衡,有助于防止脱发。富含蛋氨酸的食物有家禽、大豆、燕麦、鸡蛋。⑤ 低蛋白血症。由碳水化合物限制而引起的糖原性消耗可能导致低蛋白血症。将蛋白质摄入量由1.0 g/(kg·d)增加到1.5 g/(kg·d), 食物来源多选择优质蛋白质,例如蛋、奶及其制品、肉、水产、大豆及其制品。

5 KD干预流程

① 根据适应证筛选符合标准的患者。

② 进行KD前的评估,主要包括一般资料、安全性指标和查体指标。一般资料包括人口学资料(年龄、性别、身高、民族、职业等)、临床资料(病程、治疗史、合并疾病及药物使用史等)、膳食调查、饮食行为、运动习惯以及心理评估; 安全性指标及查体指标包括禁忌证排查、血液生化(肝功能、肾功能)、血常规、甲状腺功能、OGTT、血脂、血糖、血压、腰围、人体成分分析、体脂成分分析和肝、胆、胰、脾、肾等脏器的超声检查等。

③ 告知KD的风险及签署医学减重知情同意书。

④ 生酮方案选择: 根据患者饮食习惯、健康状况、活动能力、依从性等选择个性化KD方案及生活干预方案。

⑤ 主要疗效指标: 女性激素6项、月经周期、经量、经期、妇科超声、肝胆胰超声、甲状腺功能、血酮、血糖、OGTT、血脂、尿酮、腰围、人体成分分析、体脂成分分析等。次要疗效指标包括营养素测定、骨密度等。不良反应的记录与处理: 与患者交流主观感受,包括食欲、不适症状等。

⑥ 制订KD稳定期、过渡期与恢复正常饮食期的方案。

6 专家推荐意见

① KD可应用于PCOS患者,尤其是超重/肥胖患者的减重管理。体质量下降与腰围降低、体脂率降低同等重要,患者的腰围变化、体脂率变化也不可忽视。

② KD需要在经过专门培训的医生或营养师的指导下进行,营养状况、体脂、体脂率、肌肉量、血营养素水平等营养指标需要定期监测。

③ KD干预PCOS的过程中,应采取多学科联合诊治的方法。由妇科医生掌握并监测患者的妇科内分泌状况和子宫内膜的变化情况。营养师对患者的营养状况进行监测,提出营养方案,对患者的血糖、血酮体、尿酮等进行日常监测。

④ KD干预期可以通过多种形式进行日常监控,远程、在线、在线组团等管理生活方式干预在治疗PCOS方面是可行、可接受且有更广阔应用前景的。

⑤ 启动KD应以“柔性生酮”方式, 1～2周逐步减少碳水化合物比例,增加脂肪供能比。KD时可利用碳水化合物摄入量应不超过50 g/d。

⑥ 传统KD的三大营养素供能比通常为脂肪70%～75%, 碳水化合物3%～5%, 蛋白质20%～27%。LCKD每日总摄入量500～800 kcal, 低碳水化合物含量<50 g/d, 蛋白质1.0～1.5 g/kg理想体质量,脂肪15～30 g/d, 其中脂质主要来自橄榄油(20 g/d)。能量供应参照实际测得的基础代谢(间接测热法、生物电阻抗法)或公式法计算。在遵循这一原则的基础上,营养师应定期根据患者的饮食习惯、食物偏好定制食谱,以提高和保证患者的依从性,确保KD干预的顺利进行。

⑦ KD尽量保持食物的多样性,建议每日吃12种以上的食物,每周至少25种。主食多以含有B族维生素和膳食纤维的全谷类食物为主,可摄入大量深色非淀粉类蔬菜,适量摄入优质蛋白质如蛋、禽肉、水产、奶及其制品、大豆及其制品,油脂选择中链不饱和脂肪酸要占到50%以上。如果选择LCKD, 建议以橄榄油为主。避免含有高饱和脂肪的食物,同时避免过度加工的食物。

⑧ 足量饮水,每日保证2 L及以上的饮水量。

⑨ 根据身体状况,每周进行不少于5次中等强度的身体活动,累计150 min以上。其中,应该不少于3次的抗阻运动,每次抗阻运动不少于15 min。避免长时间久坐,适宜运动配以合理营养在提高骨质量及维持瘦体质量具有重要作用。

⑩ KD为治疗性饮食,患者BMI<24 kg/m2即可停止KD干预。KD治疗过程中,患者一旦怀孕,应立即停止KD, 改为平衡膳食模式。KD的停止需进行2～3周的退酮过程,逐渐回归均衡饮食。KD治疗结束后,转为均衡饮食,仍需进行长期膳食管理,才能使体质量维持在正常水平,降低再次发生肥胖的概率。