Lp(a)水平与急性心肌梗死的相关性研究进展

胡茜茜 王卫星 刘彦均

【摘要】 近年来，随着降脂治疗研究的深入，脂蛋白a[lipoprotein a，Lp（a）]水平在心血管领域的重要性日益明显，Lp（a）水平升高是心脑血管疾病发生的独立危险因素。本文主要从Lp（a）的结构及合成代谢、主要致病机制、目前治疗进展等方面对Lp（a）在急性心肌梗死中的相关研究进展进行综述。

【关键词】 脂蛋白a 冠心病 急性心肌梗死 降脂

[Abstract] In recent years， with the deepening of lipid-lowering therapy research， the level of lipoprotein A [Lp（a）] has become increasingly important in the cardiovascular field. The increased level of Lp （a） is an independent risk factor for cardiovascular and cerebrovascular diseases. This article mainly reviews the research progress of Lp（a） in acute myocardial infarction from its structure and anabolism， main pathogenic mechanisms， and current treatment progress.

[Key words] Lp（a） Coronary heart disease Acute myocardial infarction Lipid-lowering

First-author's address： Chengdu University of Traditional Chinese Medicine， Chengdu 610000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.16.044

据统计，2016年，我国心血管病死亡434.4万例，其中冠心病死亡173.6万例，且发病趋势呈现年轻化走向。同时，心血管病患病率持续上升，据推算，目前我国心血管病患者超过2.9亿例，给社会带来了巨大的经济负担[1]。动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）最重要的危险因素是脂质异常。在血脂异常患者的管理中，治疗的关键是降低血清低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）浓度。即使经规范有效治疗后，患者血清LDL-C达标，但部分患者发生ASCVD的风险仍然增加。脂蛋白a[lipoprotein a，Lp（a）]升高是我们既往治疗中忽视的危险因素。自Lp（a）被发现以来，国内外学者对Lp（a）系列研究逐渐深入，揭示了Lp（a）是动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）、心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）、急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）及支架术后再狭窄的一个独立的危险因素。Zhang等[2]研究首次证实，Lp（a）水平与糖尿病（diabetes mellitus，DM）患者的不良CVD結果相关，并且是复发性CVD事件的预测因子。基于此，笔者现对近年来Lp（a）与AMI的相关性研究进展做一综述，具体如下。

1 Lp（a）的结构、合成、代谢

1963年，BERG[3]首次发现并命名了Lp（a），它是在人类血清中新发现的LDL抗原变体，主要成分包括LDL样颗粒和载脂蛋白A（apolipoprotein A，apoA）。Lp（a）是一种富含胆固醇的特殊大分子脂蛋白，表面被胆固醇和磷脂所包被，嵌入亲水性载脂蛋白，它是由一个载脂蛋白B 100（apolipoprotein B 100，apoB 100）与一个高分子量糖蛋白载脂蛋白a[apo（a）]分子以二硫键相连而组成，具有纤维蛋白原相似的结构。apo（a）的一个特征是存在Kringle域，这是由三个内部二硫键稳定形成的三环结构，这种结构也存在于其他凝血因子及纤维蛋白溶解中的蛋白中，例如纤溶酶原（plasminogen，PLG）、凝血酶原、尿激酶和组织型纤溶酶原激活剂[4]。目前Lp（a）的生理功能尚不明确，其合成和代谢的全貌仍未可知。现有研究表明，Lp（a）上的apo（a）仅来源于肝脏，肝脏是Lp（a）分解代谢的主要部位，但具体分解代谢的作用位点和相关途径尚未确定[4]。同时相关临床研究发现，肾脏疾病对Lp（a）水平有明显影响，经肾脏代谢也可能是清除Lp（a）的主要途径之一[5]。

2 测定方法

因Lp（a）的组成、大小、密度等变化多样、差异巨大，成为测量标准化的最大困难之一，目前常用的测量方法包括酶联免疫吸附测定法、浊度测定法、免疫浊度测定法等，各种方法测定Lp（a）的参考值相近。有研究根据血清Lp（a）浓度进行心血管风险分级：30～50 mg/dL （75～125 nmol/L）中度风险；>50 mg/dL （125 nmol/L）高风险；>180 mg/dL （450 nmol/L）非常高的心血管风险[6]。国内一般采用免疫浊度测定法作为测定血清Lp（a）的方法，所采用的判断标准基本相同，一般认为300 mg/L为临界水平，>300 mg/L为异常增高[7]。

3 人群分布特点

血浆中Lp（a）的水平主要由位于染色体6q26-q27上的LPA基因决定，这是所有人群中Lp（a）浓度的主要基因位点，几乎不受饮食、运动、环境等其他因素影响，在不同地区、种族间甚至种族内都具有很大的差异性[5]。经过各国多年流行病学调查发现，黑人的Lp（a）水平分布形态呈正态分布，且高于白种人，而白种人和东方人人群中的血浆Lp（a）分布形态则呈高度的偏态分布。于晖等[8]针对中国人群的研究发现，血浆Lp（a）水平在中国人群中呈偏态分布，与流行病学调查相符，其中中位数为19.6 mg/dL，最大值为209.7 mg/dL，最小值为0.20 mg/dL，同时Lp（a）水平还有明显的遗传倾向或家族聚集性。

4 Lp（a）与冠心病、AMI的关系

目前对基因组进行了大量的关联研究、孟德尔随机实验和流行病学及其他研究，都为血浆Lp（a）升高与冠心病心肌梗死（MI）发生率的关系提供了确切证据，Lp（a）是冠心病MI的独立危险因素[9]。Lp（a）高水平会增加冠状动脉斑块的不稳定性，导致斑块破裂，继发血栓形成，出现ASCVD。其与AMI关系密切：在Lp（a）浓度≥140 mmol/L的人群中，患者发生AMI的概率可达60%[10]。一项单因素分析研究发现，冠状动脉狭窄患者的Lp（a）水平显著高于冠状动脉正常患者；发生MI患者的Lp（a）水平明显高于稳定型心绞痛及健康人群，后两者比较中，心绞痛组的Lp（a）水平明显高于健康对照组；在合并多支病变的患者中，其Lp（a）升高水平明显超过双支病变组、单支病变组[11]。王钧等[12]利用OCT技术发现Lp（a）水平升高的患者更易发生斑块不稳定破裂，在识别冠状动脉粥样硬化高风险患者的依据中，Lp（a）可作为依据之一，是导致发生急性心血管事件的独立危险因素。国内回顾性研究发现血清Lp（a）水平與Gensini评分之间存在明显线性相关，表明Lp（a）是预测冠脉病变程度的可靠标志物[13]。赵量等[14]通过对确诊MI型早发冠状动脉粥样硬化性心脏病（PCAD）的1 599例患者进行危险因素回归分析，发现Lp（a）水平每升高1个标准差，MI型PCAD的风险增加32.2%，与Lp（a）<30 mg/dL患者相比，Lp（a）≥30 mg/dL的PCAD患者临床类型为MI型的风险增加74.2%。另外一项来自韩国对Lp（a）水平与冠状动脉钙化（CAC）未来进展之间关联性的回顾性研究，纳入了2 611名健康人，发现当根据基线Lp（a）水平计算CAC进展的风险时，Lp（a）水平≥50 mg/dL的患者比Lp（a）水平未达到的患者，在随访4年后CAC进展的风险显著增加[15]。Dai等[16]通过前瞻性研究接受标准治疗的稳定型冠心病患者Lp（a）水平与主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）风险之间的关系也发现：血浆Lp（a）水平与冠状动脉病变的严重程度呈正相关。Joshi等[17]进行的一项针对欧洲人群全基因组荟萃分析发现，apoA基因的遗传多态性，与Lp（a）血浆浓度的增加有关，通过增加Lp（a）水平和对心血管事件的易感性来影响心血管疾病的死亡率。通过观察不同Lp（a）水平对PCI术后CHD患者预后影响的研究发现：Lp（a）水平越高，患者PCI术后1年内MACE风险越高，预后越差，二者呈正相关，Lp（a）可预测CHD患者PCI术后1年MACE的发生率[18]。Lp（a）水平上调明显增加冠状动脉病变的数目，加重冠脉狭窄程度及病变的范围，同时升高支架置入术后的再狭窄风险[19]。综上，管控Lp（a）水平在存在剩余风险的冠心病患者的治疗中是必要的。

5 主要致病机制

Lp（a）的特殊结构使其能够参与到动脉粥样硬化形成的全过程。当Lp（a）转移到动脉壁时，相比LDL-C表现出更强的致病性，包括致动脉粥样硬化、促血栓形成、促炎症和促氧化[20]。因其直径小，进入内膜无需受体介质，较LDL-C与动脉壁亲和力更强，更易通过内皮屏障，被氧化吞噬后，直接在动脉壁形成脂质沉积。在与内源性半乳糖凝集素-1结合后，Lp（a）会进一步在血管内皮下定位与停聚，并延长存留时间为自身氧化提供条件[21]。氧化磷脂（oxidized phospholipid，OxPL）将Lp（a）作为主要载体，二者结合转运后，释放炎症因子启动炎症细胞募集，使细胞间黏附分子-1蛋白、IL-6、IL-8、单核细胞趋化蛋白１的表达和分泌显著增加，增加平滑肌细胞迁移聚集于血管内膜，促进增殖、浸润、吞噬氧化的LDL形成泡沫细胞，促动脉粥样硬化形成。高浓度水平的Lp（a）导致OxPL在血管壁的过度积累[22]，会不断加剧管壁炎症，并促进内质网应激巨噬细胞的凋亡，从而促进斑块坏死，导致原有斑块不稳定，易发生破裂而出现急性事件[23]。

一项研究表明氧化型脂蛋白（a）[oxidized lipoprotein（a），ox-Lp（a）]浓度的升高能明显增加人脐静脉内皮细胞中血小板衍生生长因子-B（PDGF-B）的表达，PDGF-B表达越多，平滑肌细胞的增殖、炎性细胞的黏附及血管收缩作用更突出，与ox-LDL相比，ox-Lp（a）具有更强的致动脉粥样硬化作用[24]。ox-Lp（a）还会抑制诱导型一氧化氮合酶（NOS）生成，使一氧化氮（NO）合成减少，对抗NO的舒张血管和抗平滑肌细胞增殖作用[22]。此外，apo（a）还是一种促炎分子，Lp（a）通过apo（a）直接与β2整合蛋白相互作用，从而促进炎症细胞的聚集与黏附[11]。Lp（a）和PLG在结构上高度同源，PLG的激活被Lp（a）通过竞争性结合受体位点来抑制，干扰PLG与受体的结合，阻碍血小板血栓的溶解，并激活血小板，增加血小板蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）活性，促进PKC底物蛋白磷酸化水平，直接促进血小板血栓形成[25]。同时其干扰组织型纤溶酶原激活物（tissue-type plasminogen ativator，t-PA）与PLG相结合，阻止血栓栓子表面PLG的激活，抑制纤维蛋白的溶解，促进血栓形成；并通过减少PLG与链激酶的结合，来抑制PLG激活，继而降低纤溶酶的产生和纤维蛋白溶解，导致血栓形成、栓塞发生[26]。

目前有学者发现，Lp（a）抗血管生成作用主要通过以下3个机制实现：（1）抑制内皮祖细胞归巢；（2）影响细胞外间质重构；（3）干扰内皮细胞增殖迁移[27]。AMI患者良好的侧支循环的建立，有利于改善心肌供血供氧，减少住院率和死亡率，延长患者预期寿命，研究发现血浆Lp（a）水平升高会抑制冠脉侧支循环形成，二者成反比，与血管内皮生成因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的水平也呈显著负相关[28]。而AMI患者有效的侧支循环建立减少，会增加急性心血管事件发生率。

基于人群和体外研究发现，Lp（a）还可激活Notch1信号上调NF-κB和BMP2-Smad1/5/9通路，促进血管钙化[29]。高Lp（a）水平的冠心病患者血液中被证实存在Lp（a）循环免疫复合物，不排除Lp（a）通过免疫机制参与到动脉粥样硬化的可能[30]。此外，有学者认为高水平的Lp（a）通过诱导钙化细胞外囊泡的释放，参与到动脉粥样硬化和动脉粥样硬化血栓形成过程中，并部分介导SMC和瓣膜间质细胞钙化[24]。

6 治疗相关进展

因血浆中Lp（a）的水平主要由基因遗传决定，已知传统调整生活方式等方法对降低Lp（a）水平几乎无影响，但对冠心病患者有其他方面获益。目前常用降脂手段包括他汀类、贝特类、胆固醇酯转移蛋白（cholesterol ester transfer protein，CETP）抑制剂、烟酸及其衍生物、依折麦布、脂蛋白血浆置换（lipoprotein apheresis，LA），新型降脂药物包括前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proprotein convertasesubtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制剂、Ziltivekima、小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA）、反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO）等[31]。但事实上临床仍缺乏安全有效降低Lp（a）水平，并显著降低MACE风险的治疗方法。他汀类药物不仅无法降低Lp（a）水平，甚至会升高Lp（a）水平，有研究显示接受他汀类药物治疗的ACS患者Lp（a）水平升高不仅与斑块进展相关，而且与长期不良事件相关[32]。贝特类、CETP抑制剂及依折麦布对降低Lp（a）及心血管获益仍有待于进一步研究[33-34]。烟酸可降低Lp（a）水平的25%～40%，但在临床应用中疗效个体差异明显，与他汀合用后并未使ASCVD高危患者，包括Lp（a）升高患者有明显心血管获益，反而会增加严重不良事件的风险[7，32，34]。烟酸类衍生物阿昔莫司可降低部分Lp（a）水平，但在用藥安全性及有效性方面还需要更多数据支撑[33]。LA可通过双重过滤血浆分离，使Lp（a）水平降低60%～70%[34]，相比治疗前，治疗后心血管事件（CVE）发生率平均下降约80%，而定期接受LA的患者CVD风险明显降低，且安全性和耐受性好。但其因操作复杂、有一定并发症风险，费用高和国内能开展LA的中心非常有限等因素，目前中国无法实现广泛应用[7]。抑制PCSK9的单克隆抗体作为一类新型药物，PCSK9抑制剂降低Lp（a）的确切机制尚不清楚，可通过剂量依赖的方式降低Lp（a）水平20%～35%左右，可有效降低接受他汀类药物治疗患者的LDL水平和CVE风险。但目前国内专家建议及国外指南均不建议以降Lp（a）为首要目的应用PCSK9抑制剂[7，35]。

针对IL-6配体研发的全人类单克隆抗体Ziltivekimab，在给药7.5 mg、15 mg和30 mg治疗12周，Lp（a）水平分别降低16%、20%、25%，总体耐受性良好，目前正评估其对CVE的影响，该药可能会成为第一个使ASCVD合并高Lp（a）患者降低CVE的疗法[32-33]。

ASO疗法和siRNA都会抑制蛋白质合成，从而改善血脂异常。siRNA是以apo（a）为靶向的药物，其针对编码基因LPA。Pelacarsen是一种抗apo（a）的ASO，可将Lp（a）降低高达80%，且具有良好的耐受性，Pelacarsen正在接受进一步的临床研究验证有无明显心血管受益证据。AMG890是一种旨在减少apo（a）合成的siRNA化合物，AMG890安全性及耐受性良好，可显著降低Lp（a），目前也在研究中[36]。ASO是目前最具前景的有关降Lp（a）的新药物，AKCEA-apo（a）-LRx是以apo（a）为靶点的ASO，其通过沉默apo（a）的基因表达，抑制apo（a）的蛋白合成，以剂量依赖的方式降低单纯高Lp（a）血症患者的Lp（a）水平的有效率达80%以上，是目前最有希望获批用于降低Lp（a）的疗法[7，32-33，37]。其研发已经到了临床前期试验阶段，有望成为靶向强效降低Lp（a）并带来心血管获益的药物[37]。

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（收稿日期：2023-04-11） （本文編辑：陈韵）