仅手术治疗卵巢未成熟畸胎瘤的Meta分析

刘传丽,刘金龙,陈 晓,张 岩,陈 俊,孙 旸,吴思雨

卵巢未成熟畸胎瘤(immature teratoma,IT)属于罕见的卵巢恶性肿瘤,由来自3个胚层的各种未成熟和成熟组织组成。根据未成熟组织所占比例将肿瘤分为3级:Grade 1(G1),任何切片未成熟组织不超过1个低倍视野(直径4.5 mm, 总放大倍数40×);Grade 2(G2):任何切片未成熟组织占1～3个低倍视野;Grade 3(G3),任何切片未成熟组织超过3个低倍视野。单纯腹膜胶质瘤病看作良性病变 (Grade 0)[1]。2014年WHO女性生殖道肿瘤分类中,IT中可以包含1～3处≤3 mm的卵黄囊瘤灶(yolk sac tumor,YST)[2]。在NCCN指南中,成人卵巢IT Ⅰ期G1,儿童/青少年卵巢IT ⅠA期G1可仅手术治疗[3],术后不予化疗仅随诊。但一些研究显示,更高分期、更高病理分级的IT患者也可仅用手术治疗。笔者对国内外1990年以来的相关文献进行系统分析,评价仅用手术治疗所有Ⅰ期卵巢IT患者的效果。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 计算机检索Pubmed、The Cochrane Library、Web of Science、CNKI、WangFang Data数据库,搜集手术治疗卵巢纯型IT患者的队列研究、病例研究,检索时限从1990-01-01至2022-02-16。采用主题词与自由词相结合的方式检索,并根据数据库特点调整。同时检索纳入研究的参考文献。中文检索词:未成熟畸胎瘤、恶性生殖细胞肿瘤、随访、观察;英文检索词:immature teratoma、immature teratomas、surveillance、watch*、observ*、 grad*等。

1.2 文献筛选 纳入标准:(1)随机队列研究、非随机队列研究、病例研究;(2)研究对象为经组织病理学证实为卵巢纯型IT患者,不含其他恶性生殖细胞肿瘤成分,不受年龄、种族、肿瘤分期的限制;(3)初治手术后不化疗,规律随访。排除标准:(1)非中英文文献;(2)重复发表者;(3)数据不全。

由4名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧,则通过讨论解决。文献筛选时首先阅读文题,在排除明显不相关的文献后,进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。资料提取内容包括:(1)纳入研究的基本信息,包括研究题目、第一作者、发表期刊等;(2)研究对象的基线特征和干预措施;(3)文献质量评价的关键要素;(4)所关注的结局指标和结果测量数据。

1.3 文献评估 由4名研究者独立评价纳入研究的质量,并交叉核对结果。文献质量评估工具采用MINORS条目[4]。

1.4 统计学处理 使用STATA软件进行Meta分析。以复发率为效应指标,各效应量均给出点估计值和95%可信区间。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析,检验水准a=0.1,同时结合I2定量判断异质性大小。采用随机效应模型进行Meta分析,Meta分析水准设为a=0.05。合并各研究数据,计算Ⅰ期患者的复发率。因死亡例数只有3例,故不合并病死率。使用GRADE方法评价证据质量。

2 结 果

2.1 纳入研究基本信息及质量评估 最终纳入8项研究,包括3个队列研究[5-7]和5个病例报告[8-12](表1)。文献[6,8,9]为3个全年龄段人群研究,文献[10,11]为2个未成年人研究,[5,12]为2个成年人研究,文献[7]为1个青春期后人群研究。依据MINORS条目,各个研究的质量评估标准:0分,未报道;1分,报道了但信息不充分;2分,报道了且信息充分。一共12个条目,若研究未设置对照组,则评第1～8项。若研究设置了对照组,则评第1～12项。

表1 仅手术治疗卵巢未成熟畸形胎瘤纳入8项研究文献基本信息

2.2 肿瘤分期 共纳入201例Ⅰ期卵巢纯型IT患者,均仅用手术治疗。Ⅰx代表未行完整的分期手术。196例有详细的病理级别,其中G1有89例,G2有67例,G3有40例。分期及病理分级均详细的患者有171例:ⅠA G1、ⅠA G2、ⅠA G3各51、48、26例;ⅠB G1、ⅠB G2各2、1例;ⅠC G1、ⅠC G2、ⅠC G3各19、14、10例。

2.3 初治手术 手术方式大多为保留生育功能的分期手术(附件切除+腹水或腹腔冲洗液细胞学+腹膜活检+大网膜切除/大网膜活检±淋巴结切除)。只有1项研究[9]的所有患者行完整分期手术。其余研究中,均只有部分患者行完整分期手术。所有患者初治手术均达到无肉眼残留。

2.4 复发率 201例患者中,共有15例恶性复发(表2)。Meta分析显示总复发率为5.2%。复发患者中,只有1例是G1,G2有8例,G3有6例。除去G1患者,Ⅰ期(包括Ⅰx)G2/G3患者共114例,14例复发,Meta分析显示复发率为6.1%。

表2 15例卵巢未成熟畸胎瘤复发患者情况览表

2.5 死亡情况 共死亡3例。在Vicus等[8]的研究中,2例复发患者均死亡,1例60岁患者,复发后拒绝挽救治疗,另1例21岁患者,在外院诊断为成熟畸胎瘤,术后3个月复发,经作者复核原发瘤切片,显示为IT G3,挽救治疗失败而死亡。在Bergamini等[7]的研究中,1例34岁患者,因妊娠中止了随访,在妊娠24周(术后17个月)发现复发,挽救治疗失败而死亡。

3 讨 论

卵巢IT属于卵巢生殖细胞肿瘤,好发于儿童和年轻女性,多数人发现时处于早期,复发具有未成熟向成熟转化的特点,对化疗敏感。尽量保留生育功能,减少化疗的使用成为研究者们关心的问题。

2016年一项研究显示,ⅠA期G1患者的化疗率为5.3%,而其他期别与病理级别的患者化疗率≥50%[13]。通常认为化疗能降低复发率,但Bergamini等[7]研究发现在ⅠC期G2/G3患者中,化疗组与观察组的复发率无显著性差异[11.8%(2/17)vs.21.4%(3/14),P=0.63],提示应谨慎地选择FIGOⅠA～ⅠC期G1/G2/G3成人及儿童患者,在知情同意的情况下,可以考虑仅用手术治疗。但需要注意以下几点:(1)初治手术应尽量行保留生育功能的完整分期手术(腹水或腹腔冲洗液细胞学+腹膜活检+大网膜切除/大网膜活检±淋巴结切除),这是为了明确分期,决定是否化疗。如果未行完整的分期手术,必须达到无肉眼残留。(2)监测甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)和病理中YST灶 病理分级是卵巢纯型IT的复发独立影响因素[7,14]。血清AFP升高提示肿瘤可能含YST成分,YST成分预示高病理级别[15-17]。但IT中的YST灶易漏诊[16,18]。漏诊的YST病灶大多微小、局限,或与其他生殖细胞肿瘤成分伴行,漏诊YST为少见的形态,如腺样YST、肝样YST等[18]。在2020年出版的第5版WHO女性生殖道肿瘤手册中,说明了卵巢IT的病理中不应包含YST灶,如血清AFP升高,应该充分取材,如在卵巢IT中发现了YST灶,则诊断为混合性瘤[19]。若术前AFP小于1000 ng/ml,术后AFP按半衰期降至正常,可选择不化疗,但一定要按时随访,及早发现复发,是挽救治疗成功的关键。(3)术后2年内不要妊娠[7,8],且规律随访,这是治疗的一部分。随访内容包括主诉、体格检查、血清肿瘤标记物、胸部X线片或胸部CT、盆腹腔彩超,按需行盆腹腔CT或MRI。通过列举纳入文献的复发病例,发现手术后第1年复发13例,第2年复发6例,第3年复发1例,第4年复发1例。2年内复发者占90.5%。1例因妊娠停止了随访,复发后挽救失败。妊娠时AFP会生理性升高,盆腹部超声、CT、MRI的检查和判读也会受限制,这会影响对复发的判断。

本研究的局限性:(1)该疾病较为罕见,纳入的研究均不是随机的,5个病例研究没有对照组,3个回顾性队列研究虽然有对照组,但分组不是随机的,选择偏倚无法避免;(2)各个研究的初治手术方式不尽相同,其中2个研究年份跨度大,可能存在误分级;(3)纳入的研究样本量较小仍需要更高级别的证据来证实Ⅰ期G2/G3患者不化疗的安全性。目前一项儿童肿瘤学组(chidren’s oncology group,COG)前瞻性队列研究AGCT1531(ClinicalTrials.gov识别号:NCT03067181)正在进行中,是一项关于儿童及成人生殖细胞肿瘤的多臂研究。低风险的Ⅰ期IT(COG Ⅰ期/FIGO ⅠA、ⅠB期,G2/G3,单纯IT±微灶YST,术前AFP≤1000 ng/ml,β-HCG正常)将纳入研究组。期待这项研究为我们带来更有价值的结论。