密固达与地舒单抗治疗更年期女性骨质疏松症疗效及对患者血清骨代谢标志物影响

张 琪, 崔容海, 何龙希, 张 剑

四川大学华西医院 临床药学部 药剂科,四川 成都 610000

骨质疏松症(osteoporosis,OP)的特征是骨量缺失,骨脆性增加,患者容易在外力作用下发生骨折,是临床常见骨病[1]。更年期女性雌激素分泌不足,引起骨代谢失调,骨量不断流失,容易引起OP[2]。有研究报道,超过30%的女性在更年期会出现OP。因此,临床需要重点关注更年期女性OP的治疗[3]。已有研究表明,密固达治疗OP疗效确切,作为第3代双磷酸盐类药物,可以较好地抑制骨吸收,改善骨代谢[4]。地舒单抗为近年来应用于OP治疗的药物。齐明宇等[5]研究报道,地舒单抗对于女性绝经后OP有较好的临床疗效。目前,临床上关于密固达与地舒单抗治疗更年期女性OP的单药对比效果尚未明确。本研究通过比较密固达与地舒单抗治疗更年期女性OP的疗效,以期为该类患者的治疗提供思路。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取自2020年1月至2022年1月于四川大学华西医院就诊的96例更年期女性OP患者为研究对象。采用随机数字表法将患者分为密固达组与地舒单抗组,每组各48例。纳入标准：(1)符合OP诊断标准[6];(2)符合更年期标准[7]。排除标准：(1)甲状腺功能异常;(2)近期使用影响骨代谢或性激素的药物;(3)脏器功能不全;(4)其他影响骨代谢的疾病;(5)严重血液系统疾病;(6)恶性肿瘤;(7)对本研究药物不耐受;(8)低血钙症;(9)骨髓增生性疾病;(10)精神类疾病。密固达组患者的平均年龄(53.51±5.24)岁;平均病程(2.83±0.39)年;平均体质量指数(24.21±2.72)kg/m2。地舒单抗组患者的平均年龄(52.64±5.43)岁;平均病程(2.69±0.53)年;平均体质量指数(24.58±2.26)kg/m2。两组患者的一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。所有患者或家属均知情并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 两组患者入院后均予以补钙、维生素D、雌激素受体调节剂等常规治疗。密固达组予以唑来膦酸(连云港润众制药有限公司,国药准字H20041345)静脉注射5 mg,1年1次。地舒单抗组予以地舒单抗(山东博安生物技术股份有限公司,国药准字S20220033)皮下注射,半年1次,共治疗2次。两组均治疗1年。

1.3 观察指标 (1)治疗后评估两组患者的临床疗效[8]：显效,疼痛不再出现,骨密度(bone density,BMD)最小有意义的变化值≥1;有效,疼痛显著缓解,BMD无明显变化;无效,疼痛未减轻,BMD持续下降。(2)于治疗前后使用双能X线骨密度仪(美国GE公司)测量患者髋部和腰椎的BMD。(3)于治疗前后采集两组患者的静脉血,分离血清,使用放射免疫分析法测定25羟维生素D[25 hydroxyvitamin D,25(OH)D]、总Ⅰ型胶原氨基端延长肽(procollagen typeⅠN-terminal propeptide,P1NP)、β胶原降解产物(beta collagen degradation products,β-CTX);使用酶联免疫法测定促卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone,LH)、雌二醇(estradiol,E2)。(4)比较两组不良反应发生情况。

总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 治疗后,密固达组显效13例、有效28例、无效7例,总有效率为85.42%(41/48);地舒单抗组显效14例、有效30例、无效4例,总有效率为91.67%(44/48)。两组总有效率比较,差异无统计学意义(χ2=0.924,P>0.05)。

2.2 两组BMD比较 治疗后,两组髋部BMD和腰椎BMD均高于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05)。但两组间比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.3 两组骨代谢标志物比较 治疗后,两组25(OH)D水平均高于治疗前,P1NP和β-CTX水平低于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05)。但两组间比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表1 两组BMD比较

表2 两组骨代谢标志物比较

2.4 两组性激素水平比较 治疗后,两组E2水平高于治疗前,FSH和LH水平低于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05)。但两组间比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组性激素水平比较

2.5 两组药物安全性情况比较 治疗期间,地舒单抗组发生发热2例、肌肉酸痛2例,不良反应发生率为8.33%(4/48);密固达组发生发热9例、肌肉酸痛3例、头痛2例、恶心1例,不良反应发生率为31.25%(15/48)。密固达组不良反应发生率高于地舒单抗组,差异有统计学意义(χ2=7.940,P<0.05)。

3 讨论

更年期女性卵巢开始衰竭,雌激素表达下降,会导致组织和器官发生退行性改变,尤其是骨骼系统,会增强骨吸收作用,使其大于骨形成速度,引起骨量丢失,发生OP[9]。OP容易引起骨折,影响患者日常生活能力[10-11]。目前,临床治疗OP广泛使用双磷酸盐类药物,抑制骨吸收,密固达为近年来治疗OP的双磷酸盐代表药物,其临床实际效果已获得医师和患者认可,但仍有提升空间[12-13]。

骨吸收和骨形成之间的平衡与骨质量密切相关,是骨发挥正常功能的基础,成骨细胞调节骨形成,补充患者BMD和骨矿物质,破骨细胞调节骨吸收,消耗BMD和骨矿物质[14]。核转录因子-κB受体活化因子配体(clear factor κB ligand,RANKL)是调节骨吸收和骨形成的关键蛋白,可以刺激破骨细胞成熟,地舒单抗为RANKL抑制剂,通过作用于相关靶点,减少破骨细胞的表达,促使骨吸收下降,为治疗OP的新型靶向药物[15]。BMD在短期内变化幅度较小,可以反映治疗OP的长期疗效[16]。骨代谢标志物对骨变化比较灵敏,其中,25(OH)D可以衡量钙物质水平,其水平下降,提示机体缺钙;P1NP是反映骨形成的指标;β-CTX与骨吸收有关,会在破骨细胞调节过程中释放[17]。

本研究结果显示,治疗后,两组总有效率比较,差异无统计学意义(P>0.05);两组髋部BMD和腰椎BMD,以及25(OH)D、P1NP、β-CTX水平较治疗前均有改善(P<0.05),但组间比较,差异均无统计学意义(P>0.05),说明密固达与地舒单抗治疗效果相当,均可以增加BMD,调节骨代谢。密固达可以通过甲羟戊酸、生长因子、免疫系统等多种途径降低破骨细胞活性,并促使其凋亡,抑制骨吸收,从而调节骨代谢平衡,增加BMD。地舒单抗可以特异性结合RANKL,抑制RANKL的作用,从而发挥与护骨素相似的功能,抑制破骨细胞成熟,增加髋部和腰椎的BMD。治疗后,两组性激素水平均较治疗前有所改善(P<0.05),但组间比较,差异无统计学意义(P>0.05),说明密固达与地舒单抗均可以调节性激素,且效果接近。申钰等[18]研究同样发现,密固达可以改善性激素指标,本研究结果与其一致。密固达可以作用于下丘脑-垂体-性腺轴,间接调节FSH、LH、E2水平。治疗期间,地舒单抗组不良反应发生率为8.33%,低于密固达组的31.25%,提示地舒单抗的治疗安全性优于密固达。密固达的不良反应主要是发热症状,其主要机制是通过抑制甲醛戊酸,促进香叶焦磷酸的表达,激活γδT细胞,促进白细胞介素-6分泌,从而引起发热。因此,对于密固达治疗的更年期女性OP患者,需要关注其发热症状,如果出现发热,可以使用非甾体类药物或嘱咐患者多饮水来退热。

综上所述,密固达与地舒单抗治疗更年期女性OP患者均有较好的疗效,且在增加BMD、调节骨代谢和性激素水平方面效果无明显差异,但地舒单抗发热症状更少。