右美托咪定对新辅助化疗结肠癌手术患者术后认知功能障碍的影响

姜远旭 程静 张雪萍

对于癌症患者，手术切除肿瘤是一种重要的治疗手段。临床上对于手术切除难度较大，不易完全切除的肿瘤，可通过术前进行全身化疗即新辅助化疗，使肿瘤缩小，有手术切除机会，从而提高治愈率，延长患者的生存期。既往研究表明，化疗、麻醉、手术均可能导致术后认知功能障碍（post operative cognitive dys‐function，POCD）[1-3]。然而，对于新辅助化疗后接受手术、麻醉的患者，其POCD 的发生率及如何防治的报道较少。因此，观察新辅助化疗手术患者POCD 的发生率及寻求有效的治疗药物需要进一步展开。炎性反应和氧化应激反应与POCD 的发生密切相关[4-5]。右美托咪定是一种α2肾上腺素能受体激动剂，由于其具有良好的镇静及减轻患者术中伤害性刺激等作用而广泛应用于全麻患者。近年来研究发现右美托咪定具有抗炎、抗氧化[6-8]及减轻POCD 的作用[9-10]，但能否降低新辅助化疗手术患者POCD 发生率尚不清楚。因此，本文以接受新辅助化疗后行结肠癌根治术患者为研究对象，探讨右美托咪定是否能减少POCD 的发生率，为临床防治新辅助化疗手术患者POCD 提供依据。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2020 年6 月至2021 年12 月深圳市人民医院择期行结肠癌根治术患者105 例为研究对象。其中男56 例，女49 例；年龄50～75（62.6±6.4）岁；均为美国麻醉学会（American Society of Anesthesia，ASA）分级Ⅰ或Ⅱ级。排除标准：术前有精神分裂症、癫痫、帕金森病、重症肌无力病史；术前因为昏迷、深度痴呆、语言障碍而无法沟通者；肝功能严重障碍或严重肾功能不全者（术前透析）；低于初中教育水平。新辅助化疗方案包括5-氟尿嘧啶+顺铂、多烯紫杉醇+顺铂，疗程为2 个周期（1 个周期14 d）。采用随机数字表法将患者分为对照组、新辅助化疗组和右美托咪定治疗组3 组，每组35 例。对照组术前未接受新辅助化疗，新辅助化疗组和右美托咪定治疗组术前均接受新辅助化疗。3组患者性别、年龄、术前体重、ASA 分级等一般情况比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。本研究经本院医学伦理委员会审查通过[批准文号：医科伦审（2018）142号]，所有患者及其家属均知情同意。

1.2 方法 所有患者术前禁食8 h、禁饮4 h，不用任何抗焦虑药物。入手术室后监测心电图、血压、血氧饱和度、脑电双屏指数（bispectral index，BIS）。依次给予1～2 mg/kg 丙泊酚（北京费森尤斯卡比医药有限公司，批号：16QH2008）、0.2 mg/kg 顺阿曲库铵（江苏恒瑞医药股份有限公司，批号：220427XA）及0.2～0.5 μg/kg舒芬太尼（宜昌人福药业，批号：21A03281A3）诱导麻醉，气管插管后机械通气（吸入氧浓度：60%；潮气量：6 ml/kg；呼气末正压：5 cmH2O）。麻醉维持：气管插管后, 静脉持续输注丙泊酚1～3 mg/（kg·h）及吸入1%～2%七氟烷（上海恒瑞医药股份有限公司，批号：22061531）维持麻醉，持续输注瑞芬太尼（宜昌人福药业，批号：20A03431）0.2～0.3 μg/（kg·min）维持镇痛，根据需要给予舒芬太尼（5 μg/次），间断静脉注射顺阿曲库铵（0.05～0.1 mg/kg）维持肌肉松弛。术中患者镇静深度维持BIS值在40～60。术中以林格液补充容量，根据需要输血，维持平均动脉压＞60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。右美托咪定治疗组诱导前给予0.5 μg/kg 负荷量的右美托咪定（15 min 输完）（江苏恩华药业股份有限公司，批号：Y2220401），随即持续输注0.5 μg/（kg·h）右美托咪定，术毕前30 min停止输注。术毕所有患者均转至麻醉后ICU进一步观察，术后行静脉自控镇痛。

1.3 观察指标

1.3.1 手术情况 包括手术时间、麻醉时间、失血量、补液量、低血压发生率、BIS、术中七氟烷和丙泊酚用量。

1.3.2 血液中TNF-α、IL-17、丙二醛（malondialdehyde，MDA）、S-100β 水平及超氧化物歧化酶（superoxide dis‐mutase，SOD）活性检测 分别于术前1 d、术后1、3 d 采集患者静脉血，严格按照试剂盒操作说明书检测血液中TNF-α、IL-17、MDA、S-100β水平及SOD活性。

1.3.3 神经心理学测试评分及POCD 发生率 分别记录患者术前1 d、术后7 d 简易精神状态量表（minimental state examination，MMSE）、数字符号替换测试（digit symbol substitution test，DSST）、数字广度（顺向和反向）测试的评分并根据以上评分计算POCD 发生率。POCD 被定义为与术前评分值相比，术后7 d 至少有两项评分下降≥20%，且降低值≥所有入选患者术前平均值的一个标准差。

1.4 统计学处理 采用SPSS 13.0 统计软件。计量资料以表示，组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t检验。术前1 d、术后1、3 d 血液中TNFα、IL-17、MDA、S-100β 水平及SOD 活性比较采用两因素重复测量数据的方差分析，术前1 d、术后7 d 神经心理学测试评分比较采用配对t检验。计数资料组间比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组患者手术情况比较 右美托咪定治疗组患者术中七氟烷和丙泊酚用量、低血压发生率均低于对照组和新辅助化疗组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；而3组患者手术时间、麻醉时间、失血量、补液量、BIS比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

表2 3 组患者手术情况比较

2.2 3 组患者血液中TNF-α、IL-17、MDA、S-100β 水平及SOD 活性比较 与术前1 d 比较，3 组患者术后1、3 d 血液中TNF-α、IL-17、MDA、S-100β 水平均升高，SOD 活性均降低，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。与对照组比较，新辅助化疗组患者术后1、3 d 血液中TNF-α、IL-17、MDA、S-100β 水平均升高，SOD 活性均降低，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；与新辅助化疗组比较，右美托咪定治疗组患者术后1、3 d 血液中TNF-α、IL-17、MDA、S-100β 水平均降低，SOD 活性均升高，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 3 组患者血液中TNF-α、IL-17、MDA、S-100β 水平及SOD 活性比较

2.3 3 组患者神经心理学测试评分比较 3 组患者术前1 d MMSE、DSST、数字广度（顺向）和数字广度（反向）测试评分比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。与术前1 d 比较，3 组患者术后7 d MMSE、DSST、数字广度（顺向）和数字广度（反向）测试评分均降低，差异均有统计学意（均P＜0.05）。与对照组比较，新辅助化疗组患者术后7 d MMSE、DSST、数字广度（顺向）和数字广度（反向）测试评分均降低，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；与新辅助化疗组比较，右美托咪定治疗组患者术后7 d MMSE、DSST、数字广度（顺向）和数字广度（反向）测试评分均升高，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表4。

表4 3 组患者神经心理学测试评分比较（分）

2.4 3 组患者POCD 发生率比较 新辅助化疗组、右美托咪定治疗组、对照组患者术后7 d POCD 发生率分别为45.7%（16/35）、28.6%（10/35）和14.3%（5/35）。与对照组比较，新辅助化疗组患者术后7 d POCD 发生率增加，差异有统计学意义（P＜0.05）；与新辅助化疗组比较，右美托咪定治疗组患者术后7 d POCD 发生率降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

目前，对于POCD 的发病机制尚不完全清楚。临床及动物研究表明神经炎性反应可能是认知功能下降的一个常见原因[2,11-12]。因此，限制急性神经炎症可以改善认知功能，从而大大改善患者的预后。在炎性反应中，炎性细胞因子TNF-α、IL-17 等在削弱认知功能中起重要作用。研究发现海马中存在大量的促炎性细胞因子受体，TNF-α 与其受体结合后，激活小胶质细胞而诱导神经炎性反应[13]。研究发现在单侧髋关节置换术中，TNF-α 水平最高组POCD 发生率明显高于对照组，表明POCD 的发生可能是TNF-α 依赖的[14]。研究表明高水平的IL-17 激活小胶质细胞从而诱导神经炎性反应，进而促进认知功能障碍，而给予抗IL-17 抗体可减轻POCD 的发生[15]，以上结果提示抗IL-17 可能是一种新的治疗神经炎症和POCD 的策略。除了炎性反应，氧化反应对POCD 的发生有一定促进作用。氧化反应主要通过损害神经元细胞，破坏血脑屏障、影响神经递质释放等削弱认知功能。研究表明POCD 的发生与氧化应激反应密切相关[5，16]。以上研究结果提示：对于新辅助化疗且接受手术的肿瘤患者，减轻炎性反应和氧化应激反应有利于降低POCD 的发生。

本研究发现，与对照组相比，新辅助化疗组患者术后1、3 d 血液中TNF-α、IL-17、MDA、S-100β 水平均升高，SOD 活性均降低，表明患者在经历新辅助化疗第一次打击后，手术、麻醉的二次打击可扩大炎性反应和氧化应激反应。既往研究发现右美托咪定通过抗炎抗氧化作用减少POCD 发生率[17-18]。本研究发现右美托咪定治疗能明显降低新辅助化疗组患者TNF-α、IL-17、MDA 水平，增加SOD 活性，表明右美托咪定能降低新辅助化疗患者术后炎性反应及氧化反应，进而减轻神经炎性反应及神经元细胞的损伤。本研究中，术前新辅助化疗患者炎性细胞因子水平和氧化反应水平与未接受新辅助化疗患者相比，并无明显差别，其原因可能与化疗的目的及化疗的周期有一定的关系。以上研究结果表明右美托咪定减少新辅助化疗患者术后POCD 的发生可能与减轻神经炎症反应及神经元细胞损伤有关。

S-100β 作为神经学上诊断POCD 的指标之一。既往研究发现高浓度S-100β与POCD密切相关[19]。另外，术前行新辅助化疗的肺癌根治术患者术后S-100β水平升高与较差的神经学结果有关[20]。本研究发现，与对照组相比，新辅助化疗组S-100β水平明显升高，而右美托咪定治疗明显降低术后S-100β 水平，提示右美托咪定减少POCD发生可能与抑制S-100β的产生有关。

临床上，MMSE 常用来诊断POCD，本研究使用MMSE 来评估患者的总体认知能力。另外，本研究使用DSST 和DST 来评估患者的注意力和短时记忆。本研究结果表明，与对照组比较，新辅助化疗组患者术后7 d MMSE、DSST、数字广度（顺向）和数字广度（反向）测试评分均降低；与对照组比较，新辅助化疗组患者术后7 d POCD 发生率增加，提示新辅助化疗患者术后均发生不同程度的认知功能障碍。然而，右美托咪定治疗组术后7 d POCD 发生率（28.6%）明显低于新辅助化疗组（45.7%），表明对于新辅助化疗且接受手术的患者，术中使用右美托咪定减少POCD 发生可能是较好的选择。

综上所述，术前新辅助化疗导致结肠癌手术患者POCD 发生率增加，而右美托咪定治疗可降低这些患者POCD 发生率，其机制可能与其抑制炎性反应和氧化反应有关。