《欧洲药典》包装标准体系概况与进展

徐俊,蔡荣,杨美成,陈蕾

(1.上海市食品药品包装材料测试所,上海 201203;2.国家药典委员会,北京 100061)

随着医药科技的发展,制药企业对药包材的个性化需求快速发展。药包材从单一材质扩展至复合材料,从简单容器发展为复杂给药系统,从提供基本防护强化至全面适用。与此同时,药包材与药品研发的快速发展,使得药包材与制剂的相互作用变得更为复杂。因此如何对药包材进行有效的质量控制,满足相关法规要求,也就成为药品质量管理相关方必须考虑的重要问题。标准化作为质量管理的有效手段之一,同样适用于作为药品重要组成部分的药包材产品。但现行标准管理模式与产品个性化需求之间的矛盾,以及各国药包材标准之间不一致的现状[1],已成为限制药包材产业发展的重要瓶颈。笔者在本文对《欧洲药典》包装标准体系及其进展进行概述,以期为构建我国药包材标准体系[2]、实现对药包材的科学管理、促进药包材标准开展国际协调提供参考。

1 《欧洲药典》基本情况

《欧洲药典》制修订工作在欧洲理事会的主持下,由欧洲药典委员会负责,并由欧洲理事会下属欧洲药品质量管理局(European Directorate for the Quality of Medicines &HealthCare,EDQM)设置的秘书处进行具体事务协调。目前有20个专家组和近40个工作组从事《欧洲药典》相关工作,其中第16专家组负责塑料材料、塑料容器和密封件相关通用文件的制、修订工作,玻璃工作组负责玻璃容器相关通用文件的制、修订工作[3]。

《欧洲药典》最新版本为第11版,已收载标准文件约3000份。更新机制明确为每隔3年出版新版本以及增补本8个,即每年出版增补本3个。《欧洲药典》标准的生效日期,一般是在批准的1年后,发布的6个月后。如果需要在新版本或增补本发布前提前执行,需由欧洲药品和药学服务委员会(European Committee on Pharmaceuticals and Pharmaceutical Care,CD-P-PH)通过决议发布全文,同时在EDQM网站公示,并在欧洲药典论坛在线提供相关信息。

每个正文标准文件的标题上方均提供附加信息。网络版标题上方左侧提供印刷版和EDQM知识数据库的链接,印刷版标题上方左侧为识别码,点击识别可获得该文件在EDQM知识数据库的相关信息。标题上方右侧一般包含1行或2行字符,上行字符提供该文件生效日期及文件编码,通用章节的文件编码为5位数字,而包括通则和各论在内专论的文件编码为4位数字。如果文件曾被修订,会增加下行字符对最近修订版本号予以说明。

《欧洲药典制定公约》(Convention on the Elaboration of a European Pharmacopoeia,ETS No.50)明确了《欧洲药典》在欧洲理事会签约国范围内强制执行的法律地位,公约增补议定书(ETS No.134)对欧盟及其成员国在欧洲药典委员会的权利加以明确,《欧盟指令》 2001/83/EC和《欧盟法规》2019/6维持了《欧洲药典》相关专论对于人用药和兽药上市申请许可(marketing authorisation,MA)的强制属性[4]。

《欧洲药典》的强制属性并不表明其中所有的标准文件或文件所有内容均需强制执行。《欧洲药典》正文标准文件分为通用章节和专论,通用章节包括凡例、分析方法、容器用材料和容器、试剂、通用文件等5个部分,其中分析方法、容器用材料和容器、通用文件部分的标准文件用于提供信息,而包括通则和各论在内的专论标准文件具有强制性。如果提供信息的通用章节被强制性标准文件所引用,除非特别说明引用目的在于提供信息,相关通用章节的标准文件也同样具有强制性;如果没有被引用,该通用章节的标准文件仅起到提供信息的作用,并会在文件开头特别注明。

2 《欧洲药典》包装标准

2.1包装标准体系结构 《欧洲药典》的包装标准均属于通用章节文件,因此包装标准体系采用按章节划分的层级结构,收载于通用章节第3部分容器用材料和容器。目前设置“3.1容器生产用材料”,“3.2容器”和“3.3人血和血液组分用容器及其生产用材料、输血装置及其生产材料、注射器”,分别包含3大类不同性质和用途的包装标准,标准文件的编码与章节编号一般存在对应关系。其中,除“3.2”项容器类标准采用3层级结构外,“3.1”项和“3.3”项所含标准均采用2层级结构。同类标准中,上级标准的相关要求适用于下级标准;而非同类标准以及同类同级标准之间相互独立,但可以通过引用与其他标准建立关联。具体包装标准文件见表1。

凡例明确,“3.3”项所涉及的容器和材料不属于药品初级包装,未被专论引用,因此“3.3”项大部分标准文件用于提供信息;专论项下可能引用容器定义及规定,剂型通则可能在定义/生产项下要求使用特定容器,部分其他专论可能在储存项下注明推荐使用的容器类型。制剂通则及剂型相关通则中均明确,只要适用,制剂用容器应符合“3.1”项和“3.2”项相关章节的要求,因此“3.1”项和“3.2”项的相关标准具有普遍强制效应。

2.2材料章节标准内容 考虑到部分添加剂来源于动物,“3.1”项明确对传染性海绵状脑病进行风险评估及降低风险的要求。根据包装用生产材料的性能及用途,其所涉及材料大致可分为塑料、橡胶和加工助剂。除“3.1.13”项规定的27种塑料添加剂可能由单一化合物、低聚物或规定比例混合物组成外,其余材料主体均为高分子聚合物。根据高分子主链的结构,可分为碳链高分子材料,如聚烯烃(polyolefins,PO)、聚乙烯(polyethylene,PE)、聚丙烯(polypropylene,PP)、聚氯乙烯[poly(vinyl chloride),PVC]、聚乙烯醋酸乙烯酯[poly(ethylene-vinyl acetate),EVA)等;杂链高分子材料,如聚对苯二甲酸乙二醇酯(polyethylene terephthalate,PET);元素有机高分子材料,如硅油、硅橡胶等。塑料添加剂仅设置定义、通用要求及允许添加剂列表,其他特定材料标准一般包括定义、生产、性状、鉴别、检查及附加检查等内容,EVA和PVC还需进行聚合物含量测试,而无添加剂PE、硅油、硅橡胶弹性体等材料未对生产进行说明和要求。

表1 《欧洲药典》通用章节第3部分标准文件

2.2.1材料概述 特定材料标准的定义项下规定了不同材料的用途及其组成,对于部分塑料材料规定了聚合物的单体种类和比例范围,而硅油则规定聚合度和动力粘度范围。生产项下对材料生产商提出强制要求,塑料材料均规定允许添加剂的清单及其使用限度;明确部分材料需进行工艺验证以确保相关残留单体或杂质能满足限度要求,规定PVC中氯乙烯单体残留均不得过1×10-6g·g-1,PET中残留乙醛不得过10×10-6g·g-1;需证明每个生产批的组分及比例满足典型样品要求,从而保证不同批次样品间的质量稳定。性状项下给出起到提示作用的陈述,包括外观、溶解情况、软化温度和(或)燃烧情况等,PE还对相对密度范围进行说明。

2.2.2材料鉴别 对于塑料的鉴别,测试对象包括高分子聚合物、塑料添加剂和二氧化钛。高分子聚合物一般经溶解成膜后采用红外光谱法进行鉴别,而PO、PE、PP和EVA可采用衰减全反射法(attenuated total reflection,ATR)直接测试,PET还需对碱降解后的紫外光谱进行比较。对于添加剂的鉴别,PO、PE、PP及静脉输液容器用PVC规定按塑料添加剂项下要求进行测试。如果相关材料含有用作遮光剂的二氧化钛,需通过特征显色反应进行鉴别。对于硅油和硅橡胶弹性体的鉴别,测试项目包括高分子聚合物的红外光谱、降解产物硅烷的显色反应和炽灼产物硅酸盐的化学鉴别,硅油还需符合动力粘度项下的要求。

2.2.3材料性能检查 由于材料性能主要取决于材料组成,并且材料中的添加剂、杂质、反应产物或降解产物可能迁移进入药品,因此除硅油需进行针对物理性能的粘度项目外,其余检查均针对材料的化学性能。塑料相关检查所涉及的测试对象大致可以分为4类,水溶出物、可提取元素、添加剂和聚合物,硅油、硅橡胶弹性体及部分塑料还涉及针对杂质的检查。

所有塑料均规定进行水溶出物的相关检查,一般包括溶液外观、酸碱度、紫外吸光度、还原性物质等项目,而静脉输液容器用PVC增加了不挥发物的检查要求。除EVA和静脉输液容器用PVC外,其他材料需进行可提取元素的检查,不同材料涉及的可提取元素种类有所不同。对于塑料添加剂,根据各特定材料标准生产项下允许添加剂的种类及限度进行相应检查。由于塑料还使用除标准规定的塑料添加剂外的其他添加剂,也可能存在杂质、反应产物和降解产物,因此相关材料标准规定进行相应检查,可能涉及灰分、芳香伯胺、金属元素、二氧六环溶出物等。PVC和PET还需根据生产项下要求分别进行氯乙烯单体和乙醛残留量检查。对于无添加剂PE,需采用薄层色谱法证明无相关添加剂。

对于硅油,涉及的检查包括粘度,以及针对杂质的酸度、矿物油、含苯化合物、重金属和可挥发物等化学性能检查。对于硅橡胶弹性体,涉及的检查包括针对水溶出物的溶液外观、酸碱度、还原性物质,针对杂质的矿物油、含苯化合物、正己烷可溶物、重金属和可挥发物,以及针对残留硫化剂的过氧化物或铂试验项目。

2.3容器章节标准内容 “3.2” 项对药用容器的定义、作用、分类及基本要求进行概述,明确密封件是容器的一部分,并说明容器设计需满足功能性、保护性和相容性相关要求。根据药用容器的主体材料及用途,“3.2” 项包含玻璃容器、塑料容器和密封件、橡胶密封件等3类容器标准。

2.3.1药用玻璃容器 “3.2.1” 项主要内容包括概述、生产、检查和附录。在概述部分对药用玻璃容器的定义及玻璃材质的分类及其性质进行说明,对玻璃容器的选用提出建议,包括相容性、安全性和功能性要求,并明确药品生产方有责任确保选用容器的适用性。药用玻璃容器的分类及相关要求见表2。

在生产项下主要就玻璃脱片的形成机制、影响因素和评价依据进行说明,推荐玻璃容器使用方需根据剂型、制剂性质和玻璃质量具体情况进行相容性评价,并明确加速降解实验和稳定性实验用于相容性评估的要求。

在检查项下规定了耐水性、砷、有色玻璃容器的透光率项目,并通过附录提供火焰光度法作为内表面耐水性测试的可选方法,但明确滴定法作为药典标准方法。耐水性测试作为玻璃分级和耐水性质量控制的重要依据,为减少相关操作偏差对测试结果的影响,标准对供试液的制备过程进行非常详细的规定。

2.3.2药用塑料容器及密封件 “3.2.2” 项主要就药用塑料容器的定义、生产和选用进行阐述。除材料相关标准规定的允许添加剂外,其他添加剂经药品审批机构批准方可以使用,但明确抗静电剂和脱模剂批准后只能用于口服和外用制剂用容器。生产方必须确保大批量生产的容器在各个方面类似于典型样品,避免其他塑料或组分的污染,配方工艺应保持稳定,不使用废料,但材料性质和组分比例明确的边角料经合理验证后可回收使用。

表2 《欧洲药典》药用玻璃容器分类及要求

选用塑料容器时,需考虑塑料容器生产全过程配方,包括容器成型工艺加入的组分,以便于评价潜在危害,从而确定塑料容器适用性。对相容性要求和考察内容提出建议,包括确认物理特性未发生改变、对透过相关的增重和失重进行评价、pH值变化、光诱导变化的研究、化学实验和适合的生物实验。标准明确,只有满足相容性要求时,药典收载的塑料才被认为适用于其注明的特定用途。

“3.2.2.1”项内容包括定义和检查。在定义项下明确,水基输液用塑料容器最常用的聚合物包括PE、PP和PVC,其规范应结合“3.2.2”项的相关要求加以考虑,但不一定适用于乳剂。根据临床使用需求对塑料容器的设计进行说明,并从药品生产、储运和使用需求的角度明确相关要求,包括耐灭菌、密封完整性、耐冷冻、透明度等。由于塑料容器由材料加热成型制得,基本性能主要取决于材料,但加工过程中可能使用加工助剂,因此化学性能检查仅涉及总体评价项目,包括溶液外观、酸碱度、紫外吸光度、还原性物质等。为便于对制剂外观性状的考察,针对容器使用性能设置了透明度项目。

2.3.3橡胶密封件 “3.2.9” 项包括定义及范围、性状、鉴别、检查、功能性试验等内容。定义及范围项下对橡胶密封件的定义和适用范围进行明确,对生产和分类进行说明,对选择和使用提出要求。标准涉及注射剂瓶用胶塞、卡式瓶用密封垫片和活塞、注射器用锥头和针头护帽以及活塞等,适用于单一材质橡胶密封件、具膜密封件和双层密封垫片,也适用于经硅化的橡胶密封件。密封件生产可使用合成橡胶,禁止使用可能导致过敏的天然乳胶,但可以使用天然干橡胶。从满足应用需求角度,将橡胶密封件分为2个类型。Ⅰ型为优选,能满足最严格的要求;Ⅱ型具有适于特定用途(多剂量容器用)的机械性能,但由于其化学组成,无法满足Ⅰ型规定的更严格要求。选择的橡胶密封件需满足相容性要求,能与制剂在整个货架期内保持相容;使用的密封件保持组分稳定,如发生组分变更,建议根据变更的性质进行风险评估。

在鉴别项下明确与典型样品比较红外光谱是密封件鉴别的基础技术,一般采用ATR法直接对每层橡胶材料及膜材进行测试,必要时可对橡胶裂解物进行测试;还可以采用总灰分和相对密度进行补充鉴别。橡胶种类的鉴别不属于标准范畴,仅列出其他可用于橡胶鉴别的方法名称,并说明具体方法的选用取决于弹性体种类及其应用。

检查项目包括化学性能和使用性能检查。化学性能包括针对水溶出物的相关项目,以及针对硫化体系的挥发性硫化物项目。设置溶液外观、酸碱度、紫外吸光度、还原性物质、铵、不挥发物、锌离子等水溶出物项目检查,并规定部分项目的不同限度以区分Ⅰ型和Ⅱ型橡胶密封件。考虑临床使用需求,设置了穿刺力、穿刺落屑、自密封性等功能性检查项目,并就相关项目的不适用情况进行说明。

2.4“3.3” 项相关标准内容 “3.3” 项标准涉及人血及成分血用容器及材料,以及输血装置和注射器,虽然不属于药品包装范畴,但对于药械组合包装,以及细胞治疗药品包装的质量控制具有借鉴意义。

根据该大类标准中各特定对象的用途,大致可以分为材料、容器、装置和注射器等4类特定标准。由于相关材料组成及容器用途具有相关性,因此,在该大类标准中,同类对象的标准内容具有相似性。并且特定材料及容器主要涉及增塑PVC,因此,相关标准与“3.1.14”存在关联,但根据用途调整允许添加剂的种类。容器、装置和注射器类标准大幅增加生物安全性能和使用性能的相关检查项目,并特别注明油墨、胶水或粘合剂对相容性可能的影响。各标准相互关系见表3。

3 《欧洲药典》包装标准发展

3.1近期制修订情况 在第9版《欧洲药典》及其增补本中,“3.1.13” 项清单增加4种塑料添加剂,在相关PVC材料生产和检查项下增加相应塑料添加剂。基于技术原因考虑,塑料相关标准中删除正己烷溶出物检查,增加用于鉴别的ATR法。“3.2.1” 项对玻璃容器耐水性项目的操作给予更详细的说明,“3.2.9” 项将标准适用范围扩展至具膜密封件、双层密封垫片和经硅化的橡胶密封件。

在《欧洲药典》10.0版之前,通用章节第3部分从材料和容器两个维度对受控对象进行分类,因此分设针对生产用材料的“3.1” 项和针对容器的“3.2” 项。由于人血和成分血用容器、输血装置和注射器不属于药品初级包装,《欧洲药典》从10.0版开始将相关医疗器械包装标准单独设置为“3.3” 项。《欧洲药典》11.1版对“3.2.9” 项进行修订,鉴别项下将灰分项目从必须调整为可选,并列出其他可能的技术;检查项下删除可提取重金属项目,与ICH Q3D[5]以及《欧洲药典》关于元素杂质的政策相协调;在功能性检查项下对项目的适用范围进行补充说明。

此外,EDQM知识数据库标出了各标准的制修订计划及状态。“3.1.8” 项计划对挥发性物质检查的限度进行评估,取代重金属检查,并根据欧洲化学品管理局(European Chemicals Agency,ECHA)规定的高度关注物质(substances of very high concern,SVHC),增加硅油相关物质的检查;根据REACH法案(EC No.1907/2006)附录XIV,计划从“3.1.13” 项塑料添加剂中删除塑料添加剂01,并调整PVC相关标准的允许添加剂及检查项目;对酚类抗氧剂测试存在的部分问题,如分离度和稳定性等加以改进。“3.2.9” 项计划对锌离子项目进行评估,与ICH Q3D以及《欧洲药典》关于元素杂质的政策协调;对穿刺落屑数的限度进行评估。基于3R原则的相关动物试验替代要求[6],“3.3.4” 项和“3.3.7”项计划删除热原项目,拟引用起草中的“5.1.13”项致热性。

3.2标准协调现状 由于欧洲国家在早期就参与国际化标准组织(International Organization for Standardization,ISO)相关工作,因此标准化策略的重要内容就是对ISO标准的相互转化,从而使得区域标准能够快速转化为国际标准。虽然ISO标准几乎不涉及药品,但包含医用和药用装置的相关标准,其中ISO/TC 76负责输血、输液、注射和血处理装置相关标准的制修订,部分标准涉及药品包装。《欧洲药典》玻璃容器和橡胶密封件标准内容与相关ISO标准高度一致,如“3.2.1” 项与ISO 4802-1和ISO 720,“3.2.9” 项与ISO 8871-1和ISO 8871-5。药用塑料容器及其材料相关标准具有自身特色,侧重于材料组成,对聚合物单体种类和比例进行说明,规定了允许添加剂种类及其用量,并制定相关的检查项目及含量测定项目。而“3.3” 项则同时借鉴“3.1.14” 项和ISO输血装置相关标准的内容,因此其中的容器类标准含有较多使用性能的相关要求。

除了通用章节第3部分的相关规定,在专论标准项下根据包装需求也提出相关要求,如滴眼剂通则储存项下规定滴眼剂应储存于无菌容器内;肠外给药制剂通则定义项下明确容器尽可能采用足够透明的材料制得,应通过适宜方式确保容器的完整性,密封件确保良好密封、防止外界污染、便于取出部分或全部的内容物,密封件用塑料或弹性体在注射针穿刺时不会产生污染制剂的脱落颗粒,多剂量容器用密封件应确保注射针穿刺部位的自密封等。这种药典内各标准的相互衔接使得药品包装的质量控制更具有实效。

虽然ICH工作组在20世纪80年代就已经开展药典相关标准的协调工作,但目前《欧洲药典》收载的所有包装标准,EDQM知识数据库中药典协调的状态均为“否”。《欧洲药典》药品包装标准体系以品类标准为主,接近于ISO标准,同时各标准结合特定应用需求给出建议性或推荐性内容,但这与其他药典药品包装标准体系存在差别,因此相关药典协调工作可能还需要较长的时间才可能实现。

3.3均一性及适用性要求 《欧洲药典》对于材料组分进行了细致的规定,体现了对于材料配方工艺稳定性及质量均一性的要求。在相关标准中明确了相关方责任义务,如塑料相关标准生产项下规定生产方应确保大批量生产的重现性,证明每个生产批的组分及比例满足典型样品要求,橡胶密封件供应商需承诺密封件的组分没有变更,与相容性研究使用的密封件一致。如果发生组分变更,需进行风险评估,根据变更的性质决定是否重新进行部分或全部相容性研究。

随着对药品包装与制剂相互作用认识的逐渐深入,《欧洲药典》对于药品包装的适用性要求更明确。只有满足容器与制剂的相容性要求,药典规定材料被认为适用于其注明的特定用途;发生的迁移、吸附或吸收应不足以影响制剂稳定和效用或导致毒性风险;包装应与制剂在整个货架期保持相容;合理情况下,需通过进一步的详细资料,对长期使用情况及对易受影响患者进行必要的评估。在“3.3” 项相关标准还特别注明印刷用油墨、胶水或粘合剂组分的可能迁移。此外,“3.2.2.1” 项注明与输液接触的所有容器部件必须被灭菌且必须能耐受灭菌条件;密封后的容器能抵御微生物侵入;灌装后的容器能耐受运输过程中可能发生的意外冷冻;除另有规定外,容器应具有并保持足够的透明度,使得制剂外观性状在任何时间都可以被观察;空容器应没有可能导致泄露的缺陷,灌装和密封后的容器应不发生泄露;对于需采用保护性外袋的容器,应使用含外袋的容器进行储存的评价。

4 讨论

《欧洲药典》相关包装标准总体较稳定,便于标准相关方对标准的连续使用;与此同时,根据法规、政策及实际使用情况,进行必要的调整,使得相关标准能够与时俱进;此外,新版本发布即给出相关标准的修订计划,使得标准相关方有充分的预期,结合标准批准、发布及生效之间的缓冲期,便于平稳过渡至新修订内容。这种标准预期管理的方式较合理,对我国药包材标准的制修订工作具有指导意义。

《欧洲药典》包装相关标准重点关注包括允许添加剂在内的材料组成,并通过对配方工艺稳定性的要求,使得材料来源得到控制。通过设置相关化学性能检查,对受控条件下的溶出物进行控制,在一定程度上降低了后续使用的相关风险。结合对包装的适用性要求,以及制剂通则和各论项下的相关要求,能在满足安全要求的同时,满足实际应用要求。同时在凡例中明确,经主管机构批准,合理情况下可以使用其他容器或材料,从而使得强制标准实现适用性和可操作性之间的动态平衡。但各标准对于性能质量控制项目的设置存在差别,指标设置与包装用途无显著相关,标准的科学性有待完善。这些对我国药包材标准的制修订工作具有借鉴意义。

基于各国药典药包材标准国际协调的现状,不适宜简单参照《欧洲药典》或其他药典。考虑国内对材料组分的基础研究相对薄弱,药包材生产和使用情况也存在差别,因此应结合国内实际情况建立适宜的药包材标准体系。就药包材而言,质量来源于设计,质量确定于生产,质量落实于应用。因此对于药包材的质量控制,可以借鉴《欧洲药典》部分思路,基于药包材的均一性和适用性要求,从两个维度进行质量评价。《中华人民共和国药典》结合国家标准守底线的要求,规范材料的自身安全要求以及特定用途包装的应用安全要求,同时通过相关指导原则促进相关方对药包材质量评价的科学理解,从而实现基础层面的国际协调。药包材生产企业通过企业标准对材料构成组分进行有效控制;药品生产企业结合相容性研究,确定药包材关键质量属性并加以控制。通过各层级标准的协调发展,从而促进相关生产企业对药包材进行有效管理,指导药包材的合理使用,确保药品的安全、有效和质量可控。