针灸联合重复经颅磁刺激治疗脑卒中后认知障碍的Meta分析

孟相维,任媛媛,党 莎,赵博艺,张夏利

脑卒中是由于中老年人大脑血液供应障碍引起的缺血和缺氧坏死的急性脑血管疾病,具有高发病率和高死亡率的特点,临床常采用抗凝、溶栓、抗血小板聚集等治疗,脑卒中预后常伴随瘫痪[1]。脑卒中后认知障碍(post-stroke cognitive impairment,PSCI)指脑卒中后发生的认知缺损及功能障碍[2]。研究表明,生存10年的脑卒中病人患PSCI的可能性为61%[3]。PSCI病人患痴呆的可能性增加了9倍,10年内累计发病率为23%[4]。美国的一项研究表明,19.3%的PSCI病人在10年后发展为痴呆型脑卒中[5]。脑卒中后痴呆占痴呆病人的20%以上[6]。目前,主要使用药物治疗PSCI病人改善病情,但单纯依靠药物的疗效欠佳[7]。研究表明,针灸联合多奈哌齐或尼莫地平等可改善PSCI病人的认知功能[8]。经颅磁刺激无痛且有效,在神经系统和康复医学的各类研究中已取得良好成效[9]。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)是指在需刺激的点位释放脉冲,利用短暂、重复且同强度磁场改善大脑神经活动,引起神经元的去极化和超极化[10]。本研究对针灸联合rTMS治疗PSCI的相关文献进行Meta分析。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索PubMed、EMbase、Web of Science、维普中文科技期刊数据库(VIP)、the Cochrane Library、中国知网全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)及万方数据库(WanFang Data)等,检索时限为自建库至2022年1月。中文检索词包括:“针灸”“重复经颅磁刺激”“脑卒中”“脑出血”“脑梗死”“认知障碍”“随机”。英文检索词包括:“repetitive transcranial magnetic stimulation”“acupuncture”“needle”“rTMS”“stroke”“cerebral hemorrhage”“cerebral infarction”“cognitive impairment”“post stroke cognitive impairment”“randomized controlled trial”“RCT”。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①研究类型:针灸联合rTMS治疗PSCI的临床随机对照试验(RCT)。②诊断标准:参照《各类脑血管病诊断要点》[11]中脑卒中的诊断标准,且PSCI符合公认或权威的诊断标准。③研究对象:年龄≥18岁;至少存在记忆、计算、注意、执行、定向等认知障碍中的1项;未植入电子设备和金属等;无针灸和rTMS禁忌证;依从性好,能顺利完成试验;病人的一般资料和基线特征均无明显差别;至少报道1项结局指标。④干预措施:试验组为针灸联合rTMS治疗的PSCI病人,对照组为针灸、rTMS、常规药物治疗、认知康复治疗或基础治疗的PSCI病人。⑤结局指标:至少包含蒙特利尔认知评估量表(MoCA)、洛文斯顿作业疗法认知相关评定量表(LOTCA)、行为记忆相关量表(RBMT)、改良后Barthel指数(MBI)、简易精神状态检查量表(MMSE)、日常生活活动能力(ADL)量表、有效率、血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)中的1项。

1.2.2 排除标准 非中、英文文献;无法获取全文;无结局指标或分析数据缺失;动物实验;非RCT;重复性文章。

1.3 文献筛选 由2名工作者独立筛选文献,依据纳入与排除标准剔除不符合标准的文献,若出现分歧,则由第3位工作者最终评价决定是否纳入。

1.4 统计学处理 依据RevMan 5.3对提取的文献进行数据分析。二分类变量采用比值比(odds ratio,OR)、连续型变量采用均方差(mean difference,MD)为效应量,两者均采用95%置信区间(CI)。异质性的大小通过I2检验进行判断。I2<50%、P>0.05时表明各研究间异质性较小,采用固定效应模型进一步分析;I2>50%、P≤0.05时表明各研究间异质性较大,采用随机效应模型进一步分析,并筛选异质性来源,同时分析可能导致异质性的原因。采用漏斗图分析是否存在发表偏倚。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献检索结果及纳入文献的基本特征 共获得相关文献259篇,使用NoteExpress查重后剩余178篇,剔除无来源和无作者文献后剩余165篇,阅读题目、摘要筛选后剩余21篇,最终纳入文献14篇[12-25],均为期刊论文,涉及病人993例,试验组500例,对照组493例,文献筛选流程及结果见图1,纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.2 纳入研究的质量评价 采用Cochrane协作网偏倚风险评估工具进行质量评价,14项研究[12-25]分别采用随机数字表、抽签法进行随机分组,1项研究[12]未提及分配方式,4项研究[14,19,22,24]未提及盲法;4项研究[12,14,17,25]结局盲法存疑;5项研究[13,16,18,23,25]数据完整性存疑;4项研究[12,15,19,25]可能有其他偏倚风险。偏倚风险评价结果见图2。

图2 纳入文献偏倚风险图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 MMSE评分 10篇文献[12-19,21,24]报道了治疗前后的MMSE评分,各研究间异质性较大(I2=89%,P<0.000 01),采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示,试验组MMSE评分高于对照组,差异有统计学意义[MD=3.85,95%CI(2.56,5.14),P<0.000 01]。逐篇进行敏感性分析后发现2项研究[17,24]为异质性来源,重新阅读文献后发现1项研究[24]的对照组和试验组的治疗差异不明显,1项研究[17]的对照组治疗效果不显著,这可能与治疗时间较短有关。详见图3。

图3 MMSE评分比较的森林图

2.3.2 MoCA评分 10篇文献[14,16-23,25]报道了治疗前后的MoCA量表评分,各研究间异质性较大(I2=60%,P=0.007),采用随机效应模型进行分析,Meta分析结果显示,试验组MoCA评分高于对照组,差异有统计学意义[MD=3.47,95%CI(2.63,4.30),P<0.000 01]。逐篇进行敏感性分析后发现1项研究[21]为异质性来源,重新阅读该文献后发现原因可能为该文献所录入试验的病人平均年龄较其他文献小,最终无论试验组还是对照组治疗效果均非常显著。详见图4。

图4 MoCA评分的森林图

2.3.3 MBI评分 6篇文献[13,15,17-18,22,25]报道了治疗前后MBI评分。各研究间异质性较大(I2=89%,P<0.000 01),采用随机效应模型进行分析,Meta分析结果显示,试验组MBI评分高于对照组,差异有统计学意义[MD=9.44,95%CI(3.09,15.79),P=0.004]。逐篇进行敏感性分析后发现1项研究[22]为异质性来源,原因可能是该研究纳入病人平均年龄较小,且子午流注针刺较普通针刺的治疗效果更为显著,而该方案子午流注针刺的刺激量和穴位均大于普通针刺,可能是造成两组差异过大的原因。详见图5。

图5 MBI评分比较的森林图

2.3.4 有效率 4篇文献[12,16,18,24]报道了有效率,各研究间异质性较小(I2=24%,P=0.27),采用固定效应模型进行分析,Meta分析结果显示,试验组有效率高于对照组,差异有统计学意义[OR=7.81,95%CI(3.58,17.04),P<0.000 01]。详见图6。

图6 有效率比较的森林图

2.3.5 LOTCA评分 3篇文献[12,21-22]报道了LOTCA评分,各研究间异质性较大(I2=85%,P=0.001),采用随机效应模型进行分析,Meta分析结果显示,试验组LOTCA评分高于对照组,差异有统计学意义[MD=11.45,95%CI(1.04,21.86),P=0.03]。逐篇进行敏感性分析后发现,1项研究[21]为异质性来源,原因可能是该研究纳入的病人平均年龄较其他研究的RCT小,且对照组病人仅采用常规药物、认知康复治疗,这可能是造成两组差异较大的原因。详见图7。

图7 LOTCA评分比较的森林图

2.3.6 ADL评分 3篇文献[16,18,20]报道了ADL评分,各研究间异质性较小(I2=0%,P=0.98),采用固定效应模型进行分析,Meta分析结果显示,试验组ADL评分高于对照组,差异有统计学意义[MD=15.17,95%CI(11.16,19.18),P<0.000 01]。详见图8。

图8 ADL评分比较的森林图

2.3.7 血清NSE水平 2篇文献[18-19]报道了NSE水平,各研究间异质性较小(I2=0%,P=0.34),采用固定效应模型进行分析,Meta分析结果显示,试验组NSE水平低于对照组,差异有统计学意义[MD=-4.32,95%CI(-5.44,-3.20),P<0.000 01]。

2.3.8 RBMT评分 2篇文献[18,22]报道了RBMT评分,各研究间异质性较大(I2=76%,P=0.04),采用随机效应模型进行分析,Meta分析结果显示,试验组RBMT评分高于对照组,差异有统计学意义[MD=2.50,95%CI(0.25,4.75),P=0.03]。

2.4 发表偏倚 MMSE量表评分漏斗图中2篇文献[17,24]有偏离,图形较为对称,表明发表偏倚不明显。MoCA量表评分漏斗图中1篇文献[21]有偏离,图形较为对称,表明发表偏倚不明显。详见图9、图10。

图9 MMSE量表评分漏斗图

图10 MoCA量表评分漏斗图

3 讨 论

目前,PSCI的发病率呈现日益上升趋势,一项基于社区的横断面研究发现,我国PSCI的总体患病率为80.97%[26]。同时,脑卒中幸存者罹患认知障碍的风险增加,PSCI可能影响约33.3%的脑卒中幸存者[27]。目前,人口老龄化和首次脑卒中幸存者的平均年龄有上升趋势,尽管PSCI的发病率较高,但目前对该病潜在的病理生理学理解还不够充分[28]。单纯药物治疗是目前临床治疗PSCI的主要方法,但单纯的药物治疗如奥拉西坦等存在病人依从性差、治疗周期长、临床效果不一致等问题[29]。因此,需要探索、优化直接修复认知的物理治疗技术,帮助病人早日康复。针灸疗法在治疗PSCI方面能有效改善病人病情。研究显示,针灸结合电疗可提高认知功能和突触的可塑性,可减弱动脉闭塞致认知障碍大鼠左皮质、海马、纹状体和丘脑病变,增加树突和丘脑中脑海马CA1突触的数量[30-31]。针灸治疗中风病的应用与研究是针灸学科最富于成就和活力的领域,从焦氏头针到石氏“醒脑开窍”针法到方氏头皮针均是针灸治疗中风发展中的里程碑。而这些成果的产生均穿插了神经科学理念,腧穴定位基于神经解剖结构,用特殊的针刺手段进行治疗,在中风病的临床治疗中均取得了显著疗效[32]。rTMS产生的电磁在穿过大脑和头骨的过程中可产生衰减,而刺激线圈下方的皮质区域可发生变化,这些区域和相关连接皮层结构的兴奋性取决于rTMS刺激的强度和频率[33-34]。低频率(<1 Hz)可降低神经的兴奋性,而高频率(≥5 Hz)意味着加强刺激,提高兴奋性,改善大脑活动[35]。在皮层下神经元修复方面,rTMS高频模式的神经电刺激可作用于突触,造成有效的可塑性改变,并通过提高大脑皮质兴奋性,提高认知水平,同时影响大脑的神经功能[36]。研究表明,强磁场可激活皮质脊髓束,刺激突触后,神经兴奋传达至胞体,引起长时程增强和长时程抑制,改善突触细胞的功能[37]。rTMS作用于大脑可使神经细胞的功能发生可塑变化,同时促进新的突触、树突、轴突形成,并通过降低突触传导阈值,改善认知功能,提高神经修复的可能[7,38]。在海马神经的激发方面,海马和皮质维持了神经元和突触的正常功能,脑源性神经营养因子(BDNF)和酪氨酸激酶B(TrkB)受体可激发相关通路,调控磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)等信号通路[39]。Guo等[40]使用rTMS治疗脑卒中大鼠后可见海马BDNF及其受体TrkB的数量有显著提升。rTMS刺激也可使海马SVZ区的细胞表达数量提升[41],海马DG区ki67和DCX的提升效果也同样显著[42]。以上研究提示,针灸和rTMS对神经的修复和认知改善的作用是肯定的,二者结合可作为除药物治疗以外的有效选择。

本研究共纳入相关文献14篇[12-25],其中10篇文献[14,16-23,25]结局指标纳入了MoCA评分量表,涉及病人681例,Meta分析结果显示,联合治疗可提高PSCI病人MoCA评分(P<0.05),提示认知能力较治疗前改善。10篇文献[12-19,21,24]报道了MMSE评分,涉及病人704例,Meta分析结果显示,联合治疗可提高PSCI病人MMSE评分(P<0.05)。6篇文献[13,15,17-18,22,25]报道了MBI评分,涉及病人473例,Meta分析结果显示,联合治疗可提高PSCI病人MBI评分(P<0.05),提示病人在生活能力和认知功能方面有明显提高。报道有效率、LOTCA、ADL、NSE、RBMT的文献较少,可靠性较差,可依据分析数据了解到针灸联合rTMS治疗的前瞻性和必要性,提示联合治疗可进一步改善病人的执行功能、视空间功能、言语功能障碍等,同时提示PSCI病人治疗需早期、充分的必要性。

本研究表明,针灸联合rTMS可明显改善PSCI病人的各项指标,有效减轻病情。本研究尚存在一些不足:①文章数量有限,异质性偏高;②大部分研究未阐明分配隐藏方法;③未检索到符合要求的英文文献;④部分研究在对照治疗的基础上包含基础认知治疗等,基础治疗和认知训练未能清晰描述。未来还需要更多高质量、大样本、多维度的RCT来观察针灸联合rTMS治疗PSCI病人的疗效。