米索前列醇配伍甲氨蝶呤对CSP的效果及β-hCG、IL-2、INF-γ的影响

范玖香 李英 崔雪娇

剖宫产瘢痕妊娠(cesarean scar pregnancy,CSP)是一种特殊的异位妊娠,近年来,CSP的数量增加,人群发病率为1∶1 800,在有剖宫产史女性中发病率为0.15%,在有剖宫产史且异位妊娠的女性中发病率为6.1%,可增加子宫破裂和大出血风险,危及患者生命安全[1,2]。CSP属于高危妊娠,子宫切口内膜基底层过度损伤、剖宫产切口愈合不良是引起CSP的主要原因,利凡诺尔引产可能引起宫颈裂伤或子宫破裂,水囊引产若操作不当也易引起子宫破裂,因CSP妊娠部位血液供应丰富,瘢痕处妊娠病理结局存在特殊性,受精卵着床处肌纤维组织较薄,直接进行手术终止妊娠可能增加子宫穿孔、大出血的发生风险,危害性较高,会对患者生育功能造成不可逆损伤,所以寻找一种可靠的引产方法成为研究重点[3,4]。目前临床针对CSP的治疗尚缺乏统一标准,近年来药物引产在CSP中得到广泛应用,能促进妊娠物活性降低或死亡,再通过手术等方式终止妊娠,安全性更高[5,6]。米索前列醇不仅能兴奋子宫肌,促进子宫收缩,抑制宫颈胶原合成,还能刺激子宫内膜释放大量前列腺素,以软化子宫颈,促使胚胎排除体外[7]。甲氨蝶呤是叶酸还原酶抑制剂,作为保守治疗输卵管异位妊娠的首选药物,注入子宫动脉后,可加速局部血液循环,能使胎盘绒毛变性坏死和抑制滋养细胞增生,促使胚胎死亡及坏死胚胎组织脱落,不仅能够提高术中残留物质清除效果,还可以减轻对患者子宫的损伤程度,保证患者的生育功能[8]。本研究就探讨米索前列醇配伍甲氨蝶呤治疗CSP的疗效,并分析其对CSP患者β-人绒毛膜促性腺激素(β-hCG)、白介素-2(IL-2)、γ干扰素(INF-γ)的影响,以明确联合用药的作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月至2019年6月我院收治的98例CSP患者,根据随机数字表法分为观察组和对照组,每组48例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者一般资料比较 n =48,

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准:①经阴道超声和腹部超声确诊为CSP,符合《剖宫产术后子宫瘢痕妊娠诊治专家共识(2016)》[9]诊断标准;②中期CSP(妊娠13～27周);③自愿要求引产;④患者及家属知情研究并签署同意书。

1.2.2 排除标准:①对本研究药物过敏;②子宫破裂、出血;③合并造血、免疫和严重心肝肾功能损害;④恶性肿瘤;⑤近1个月内激素类药物使用史;⑥临床资料不全;⑦除除剖宫产切口外子宫其他手术瘢痕。本研究经医院伦理委员会批准。

1.3 方法

1.3.1 对照组:患者口服米索前列醇(华润紫竹药业有限公司,生产批号:20181124,规格:0.2 mg/片),1片/次,2次/d。

1.3.2 观察组:在对照组治疗基础上再于超声引导下局部妊娠囊内单次注射甲氨蝶呤(依比威药品有限公司,生产批号:20180103,规格:5 ml/0.5 g)50 mg,若2周内血清β-人绒毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin,β-hCG)降低<50%则再次注射50 mg。2组患者均在周围血流减少、妊娠物缩小、降低≥50%后行清宫术。

1.4 观察指标

1.4.1 引产情况:记录2组患者用药至宫缩时间、宫缩至妊娠物排出时间、术中出血量、住院时间、血清β-hCG转阴时间。

1.4.2 血清指标:分别于治疗前后采集患者空腹静脉血3 ml,1 000×g离心15 min,分离血清后,采用酶联免疫吸附法检测血清β-hCG、IL-2、INF-γ水平,采用化学发光免疫分析法检测血清雌二醇(estradiol,E2)、促卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)、促黄体素(luteinizing hormone,LH)水平,试剂盒均购自深圳海思安生物技术有限公司。

1.4.3 子宫血流动力学:分别于治疗前后采用迈瑞DC-N2S型彩色多普勒诊断仪(深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司)进行阴道超声检查,记录子宫动脉的搏动指数(pulsatility index,PI)、阻力指数(resistance index,RI)。

1.4.4 远期妊娠情况:术后随访2年,记录并比较2组患者的远期再妊娠情况及妊娠结局。

1.4.5 不良反应:记录并比较2组患者治疗过程中不良反应发生情况,如恶心、呕吐、腹泻等。

1.5 疗效标准[10]显效:治疗后临床症状和体征消失,血清β-hCG水平15 d内恢复正常;有效:治疗后临床症状和体征消失,血清β-hCG水平15～30 d内恢复正常;无效:未达有效标准或进一步恶化。

2 结果

2.1 2组患者临床疗效比较 2组患者均在2周内下降≥50%,观察组手术顺利46例,因清宫不完全而转行开腹病灶切除术后顺利引产2例;对照组有手术顺利39例,患者因清宫不完全而转行开腹病灶切除术后顺利引产9例。观察组治疗总有效率高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者临床疗效比较 n=48,例(%)

2.2 2组患者引产情况比较 观察组用药至宫缩时间、宫缩至妊娠物排出时间、住院时间、血清β-hCG转阴时间短于对照组,术中出血量低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者引产情况比较 n=48,

2.3 治疗前后2组患者血清β-hCG、IL-2、INF-γ水平比较 治疗后2组血清β-hCG、IL-2、INF-γ水平均好转(P<0.05),观察组血清β-hCG水平低于对照组,IL-2、INF-γ水平高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 治疗前后2组患者血清β-hCG、IL-2、INF-γ水平比较 n=48,

2.4 治疗前后2组患者血清E2、FSH、LH水平比较 治疗后对照组患者血清E2、FSH、LH水平降低(P<

0.05),观察组血清E2、FSH、LH水平与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05),观察组治疗后血清E2、FSH、LH水平高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 治疗前后2组患者血清E2、FSH、LH水平比较>n=48,

2.5 2组患者远期妊娠情况及结局比较 术后随访2年,观察组不良妊娠事件发生率低于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 2组患者远期妊娠情况及结局比较 次(%)

2.6 治疗前后2组患者子宫血流动力学比较 治疗后2组患者PI、RI均升高(P<0.05),观察组患者PI、RI高于对照组(P<0.05)。见表7。

表7 治疗前后2组患者子宫血流动力学比较 n=48,

2.7 2组患者不良反应情况比较 对照组发生恶心2例,呕吐2例,腹泻1例,不良反应发生率为6.25%,观察组发生恶心2例,呕吐1例,不良反应发生率为6.25%;2组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表8。

表8 2组患者不良反应情况比较 n=48,例(%)

3 讨论

2018年我国剖宫产率为36.7%,居世界首位,由此导致的妇产科疾病也越来越多[1]。CSP是指受精卵着床于前次剖宫产子宫切口瘢痕处的妊娠,目前尚不明确其发病机制,推测其机制涉及胚泡通过既往剖宫产瘢痕处的微裂隙发生种植[11]。由于剖宫产术后切口愈合伴随血管再生,肌层薄弱、肌纤维缺失、血运丰富,若孕卵或胎盘种植于瘢痕处,极易因高强度宫缩引起子宫破裂甚至阴道大出血[12]。

CSP一旦确诊,需立即住院引产,杀死胚胎,排除妊娠物,减少子宫破裂和阴道大出血风险,并尽可能保留患者生育功能[13]。目前CSP的治疗尚无统一标准,应用最多的仍然为药物引产[2]。前列腺素可以促进子宫收缩,同时还能通过刺激宫颈纤维细胞产生胶原酶及弹性蛋白酶,促使宫颈软化[14]。米索前列醇作为一种前列腺素E1衍生物,具备促进宫缩和软化子宫颈的双重作用,被广泛应用于人工流产、中期妊娠引产、促宫颈成熟等[15]。甲氨蝶呤可以抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡[16]。在胚胎中,甲氨蝶呤能通过抑制滋养叶细胞增殖和诱导其凋亡,促使胚胎死亡[17]。本研究结果,说明米索前列醇配伍甲氨蝶呤治疗CSP的疗效显著,能有效促进引产。笔者分析是二者配伍使用能促进瘢痕处妊娠组织停止发育,在宫缩和子宫颈软化的作用下促进宫颈成熟,为患者顺利排出妊娠物提供了有力条件,因此用药至宫缩时间、宫缩至妊娠物排出时间更快。同时甲氨蝶呤促使胚胎死亡的作用减少了瘢痕处妊娠组织的增长,滋养层组织残留更少,增加清宫术的清除效率和成功率,进而缩短住院时间。临床研究也显示,单独使用米索前列醇的引产效率较差,建议通过配伍其他药物增加引产效率[18]。β-hCG数值可反映妊娠情况,尽管β-hCG对CSP的诊断无特异性,但CSP作为一种异位妊娠也会显著增加血液中β-hCG浓度,因此指南也建议通过检测血清β-hCG水平评价CSP治疗效果[10]。本研究结果说明米索前列醇配伍甲氨蝶呤治疗能快速促进引产,分析与甲氨蝶呤能使胎盘绒毛变性坏死导致β-hCG释放减少有关。近年研究表明,局部细胞因子对子宫内膜容受性和胚胎种植具有重要的调控作用,母胎界面的Th1/Th2失衡导致的免疫微环境失衡在其中扮演重要角色[19]。IL-2、INF-γ是Th1分泌的细胞因子,当Th1受到抑制时会干扰胚胎植入,导致CSP发生[20,21]。本研究结果显示,治疗后组血清IL-2、INF-γ水平高于对照组,提示米索前列醇配伍甲氨蝶呤可能通过调节Th1细胞因子水平发挥CSP治疗效果。E2是性腺功能启动标志性指标,可反映机体性腺功能,也可监测卵巢储备或能,能够促进子宫内膜真实,为正常妊娠奠定基础,FSH与LH均是反映机体卵巢功能的重要指标,本研究结果说明清宫术会影响患者性激素表达水平,可能是清宫术操作会对卵巢处供血及激素分泌功能造成不良影响,观察组患者经米索前列醇联合甲氨蝶呤治疗,有效上调机体性激素水平,分析原因可能是米索前列醇可直接作用于下丘脑和垂体,调节机体雌孕激素。PI、RI是评估子宫局部动脉血流状态的重要指标,子宫动脉作为胚胎发育过程中的主要滋养血管,其血流变化与孕妇全身循环状态及胚胎发育程度密切相关,通过监测子宫动脉血流动力学,能够评估瘢痕妊娠结局。本研究结果提示,治疗后2组患者PI、RI升高,观察组患者PI、RI高于对照组,提示米索前列醇联合甲氨蝶呤治疗可有效改善患者的子宫动脉血流动力学,可能是甲氨蝶呤可抑制血小板聚集,预防血栓形成,并可顺利清除坏死组织及残留物质,有效改善局部血液循环,有利于促进患者的生殖功能恢复。术后随访2年,发现观察组不良妊娠事件发生率低于对照组,说明米索前列醇联合甲氨蝶呤治疗能够减少患者远期不良妊娠事件发生,改善其远期妊娠结局。本研究结果显示,2组患者不良反应发生率比较无差异,说明米索前列醇配伍甲氨蝶呤治疗CSP的安全性高。

综上所述,米索前列醇配伍甲氨蝶呤治疗CSP的疗效显著,能有效促进引产,且不良反应较少,安全性高,其机制可能与促进IL-2、INF-γ分泌有关,且可明显改善子宫动脉血流动力学,有效调控机体性激素水平,改善远期妊娠结局。