不同模式重复经颅磁刺激治疗脑卒中后执行功能障碍的临床研究

田耕润，王世雁，毕迎立，巩尊科，王 翔，王 蜜，鲁思涵，周 慧

（1.徐州医科大学第二临床医学院，江苏 徐州，221000；2.徐州市中心医院康复科，江苏 徐州 221000；3.徐州市康复医院神经康复科，江苏 徐州 221000）

脑卒中后认知功能障碍（post-stroke cognitive impairment，PSCI）是脑卒中后最常见的功能障碍之一，包括注意、记忆、执行、言语、视空间等诸多子域的功能障碍，其中执行功能是核心认知域之一［1］。已有研究证实执行功能与卒中患者生活独立性密切相关，且可作为预后的独立预测因素［2］。目前，对于卒中后执行功能障碍（post-stroke executive impairment，PSEI）的康复方法研究较少、效果欠佳，需要进一步研究［3］。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作为一种非侵入性中枢调控技术，在神经、精神领域的疗效已被研究证实，广泛用于PSCI 的康复治疗，rTMS 联合认知功能训练可改善脑卒中患者执行功能［4］。但常规rTMS 治疗耗时较长，患者依从性较差。间歇θ脉冲刺激（intermittent theta burst stimulation，iTBS）是rTMS 的一种较新的治疗模式，具有效率高、耗时短、更接近中枢神经系统生理节律等优势，能以更短的时间诱导大脑更持久的兴奋性变化，更有效地调节神经可塑性［5］。研究发现，iTBS 对脑卒中患者认知功能改善有效［6］，但是对PSEI 的治疗缺乏细化的研究。因此，本研究采用iTBS 与10 Hz rTMS 治疗PSEI，对比两者的疗效差异，为优化rTMS 治疗PSEI 的临床治疗方案提供依据。

1 对象与方法

1.1 一般资料

本研究选取2021 年4 月～2022 年6 月在徐州市中心医院康复科及徐州市康复医院住院治疗的PSEI 患者90 例。纳入标准：（1）符合中华医学会脑血管疾病诊断2019 标准［7］；（2）首次发病，单侧大脑半球卒中，均由影像学（CT 或MRI）证实；（3）年龄35～75 岁，脑卒中后病程2 周至6 月，病情稳定；（4）进行蒙特利尔认知评估量表（montreal cognitive assessment，MoCA）、额叶功能评定量表（frontal assessment battery，FAB）评定，MoCA＜26 分且FAB＜12 分提示执行功能障碍［8］；（5）无失语并能完成认知量表评定；（6）患者对研究知情同意，并签署知情同意书。排除标准：（1）颅内有金属植入物或体内有植入式电子装置（如心脏起搏器等）的患者；（2）颅骨缺损的患者；（3）有癫痫病史、精神疾病史、恶性肿瘤等的患者；（4）发热、电解质紊乱、严重脏器功能障碍或生命体征不稳定患者；（5）视力、听力或言语障碍、健侧肢体活动障碍等不能完成认知量表评定者；（6）因其他疾病（如颅脑外伤、帕金森等）导致的认知功能障碍患者。使用随机数字表法分为iTBS 组、高频组、对照组，每组各30 例。本研究已经过徐州市中心医院医学伦理委员会批准（批件编号：XZXY-LJ-20200812-033）。

1.2 方法

各组患者均遵医嘱给予常规的药物治疗及常规康复治疗，同时根据患者执行功能评定的结果，对患者进行认知康复训练。康复治疗每日1 次，每次30 min，每周5 次，连续治疗4 周。此基础上，按照各自分组，每天给予相应的rTMS 治疗。采用英国Magstim 公司生产的Rapid 2 经颅磁刺激器，配套“8”字形线圈。刺激部位均为患侧前额叶背外侧皮质区（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）（10-20国际脑电记录系统的F3/F4 点），线圈与刺激部位相切且线圈中心紧贴头皮，刺激强度均为患者运动阈值（motol threshold，MT）的80%。各组具体参数如下：（1）iTBS 组：丛内频率50 Hz，丛间频率5 Hz，每丛3 个脉冲，刺激2 s 间歇8 s，每次用时5 min，共900 脉冲［9］；（2）高频组：频率为10 Hz，刺激5 s 间歇25 s，每次用时15 min，共1 500 脉冲；（3）对照组：参数同iTBS 组，线圈翻转90°，使线圈侧面与患者头皮接触，患者可以听到机器的噪音但是不产生效果。

1.3 观察指标

（1）神经心理学量表。①MoCA 量表：满分为30 分，受教育年限≤12 年者，最终总分加1 分，得分越高代表认知功能越好［10］。②FAB 量表：包含6 个部分（类似性判断试验、词汇流畅性测验、运动序列测验、不一致性指令、Go-No Go 试验、抓握行为），总分18 分，12 分以下提示执行功能异常，得分越高提示执行功能越好［8］。③Stroop 色词测验（stroop color-word test，SCWT）：包括词语命名、颜色命名和色词干扰测验3 部分，其中色词干扰测验要求患者尽量快而准地说出不同颜色印刷的汉字（红、绿、黄、蓝）的印刷颜色，而不是读出汉字的读音，记录色词干扰测验的耗时数及错误数作为观察指标，耗时数及错误数越小，说明抑制控制能力越强，提示执行功能越好［4］。④形状连线测验（shape trails test，STT）：包括A、B 两部分，A 部分要求患者按照顺序连接25 个数字，B 部分要求患者同时按照数字顺序及图形交替顺序连接25 个数字，记录A、B 两部分的耗时，STT 成绩反映患者认知灵活性［11］。⑤数字广度测验（digit span test，DST）：包括顺序DST和倒序DST，要求患者顺序或倒序背出听到的数字。顺背要求一定的即刻记忆和注意力，反映了工作记忆的储存功能；倒背反映受试者执行功能中的工作记忆和信息编码能力［12］。

（2）神经电生理检查。事件相关电位（event related potential，ERP）P300［13］：使用上海诺诚有限公司生产的脑电生理仪（型号：Z2J-MB-NCC08）进行P300 测量。选用“Oddball”纯音范式，包括2 000 Hz、持续100 ms 的靶刺激和1 000 Hz、持续50 ms 的非靶刺激，靶刺激占比20%，随机出现共50 次。在安静环境下，要求患者闭目默数出耳机中出现的靶刺激次数，记录P300 的潜伏期及波幅。

1.4 统计学处理

采用SPSS 26.0 软件进行统计分析，采用Shapiro-Wilk 检验对计量资料进行正态性检验。符合正态分布的计量资料以均值±标准差（±s）表示，组间比较采用单因素方差分析，三组存在差异时，组间比较采用Bonferroni 法，组内治疗前后比较采用配对样本t检验。不合正态分布的资料采用中位数和四分位数［M（P25，P75）］表示，组间比较采用Kruskal-Wallis H 秩和检验；计数资料以频数表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组一般资料比较

比较各组患者在年龄、性别、受教育年限、病变性质（出血性或缺血性）、病程、病变侧别、病变部位差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性（表1）。

表1 各组患者一般资料比较Tab 1 Comparison of general information of patients in the three groups

2.2 各组神经心理学量表评分比较

各组患者治疗后的MoCA、FAB、SCWT、STT、DST 评分均明显优于治疗前（P＜0.05）。iTBS 组及高频组的MoCA、FAB、SCWT、STT-B、DST 评分均优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），iTBS 组与高频组之间无明显差异 （P＞0.05）（表2～5）。

表2 三组患者治疗前后MoCA、FAB 评分比较 （±s）Tab 2 Comparison of MoCA and FAB scores before and after treatment in the three groups （±s）

表2 三组患者治疗前后MoCA、FAB 评分比较 （±s）Tab 2 Comparison of MoCA and FAB scores before and after treatment in the three groups （±s）

注：①与治疗前后比较；②与对照组比较P＜0.05；③与高频组比较P＞0.05。

MoCA 评分(分)FAB 评分(分)组别治疗前15.52±4.36 14.21±3.56 14.70±4.13 0.783 0.460治疗后20.66±4.36②③19.34±3.38②16.83±3.52 7.818 0.001 t①P t①P iTBS 组高频组对照组-9.582-9.307-2.874 0.000 0.000 0.008-10.239-5.481-6.325 0.000 0.000 0.000 FP治疗前8.31±1.49 8.55±1.53 8.77±1.30 0.739 0.481治疗后11.17±1.42②③11.07±1.71②10.10±1.35 4.625 0.012

表3 三组患者治疗前后SCWT 评分比较［（±s）或M（P25，P75）］Tab 3 Comparison of SCWT scores before and after treatment in the three groups［（±s）or M（P25，P75）］

表3 三组患者治疗前后SCWT 评分比较［（±s）或M（P25，P75）］Tab 3 Comparison of SCWT scores before and after treatment in the three groups［（±s）or M（P25，P75）］

注：①与治疗前后比较；②与对照组比较P＜0.05；③与高频组比较P＞0.05。

组别SCWT 耗时数(s)SCWT 错误数(个)治疗前73.57±22.87 68.94±22.09 71.71±19.55 F=0.340 0.713 t①P Z①P iTBS 组高频组对照组检验值P治疗后55.01±19.10②③53.64±20.87②67.71±19.38 F=4.558 0.013 12.061 13.312 4.322 0.000 0.000 0.000治疗前6.00(5.00,7.00)6.00(4.00,8.50)6.00(4.00,8.25)H=0.416 0.812治疗后4.00(3.00,4.00)②③4.00(3.00,5.00)②5.50(4.00,8.00)H=15.817 0.000-4.417-4.018-2.351 0.000 0.000 0.019

表4 三组患者治疗前后STT 评分比较（±s）Tab 4 Comparison of STT scores before and after treatment in the three groups（±s）

注：①与治疗前后比较；②与对照组比较P＜0.05；③与高频组比较P＞0.05。

STT-A(s)STT-B(s)组别治疗前156.26±62.84 141.19±69.69 147.74±67.08 0.374 0.689治疗后149.78±53.49③134.54±64.01 142.63±64.56 0.454 0.637 t①P t①P iTBS 组高频组对照组2.711 2.734 3.693 0.011 0.011 0.001 15.257 10.444 5.079 0.000 0.000 0.000 FP治疗前287.72±82.75 294.18±92.67 298.24±86.13 0.109 0.897治疗后219.96±74.19②③221.57±83.61②273.87±85.63 4.217 0.018

表5 三组患者治疗前后DST 评分比较［M（P25，P75）］Tab 5 Comparison of DST scores before and after treatment in the three groups［M（P25，P75）］

2.3 各组神经电生理指标比较

各组患者在治疗前，P300 潜伏期、波幅无明显差异 （P＞0.05），治疗后，iTBS 组及高频组P300 潜伏期明显短于对照组，波幅明显高于对照组（P＜0.05），而iTBS 组与高频组比较P300 潜伏期、波幅无统计学差异（P＞0.05）（表6）。

表6 三组患者治疗前后P300 潜伏期及波幅比较（±s）Tab 6 Comparison of P300 latency and wave amplitude before and after treatment in the three groups（±s）

表6 三组患者治疗前后P300 潜伏期及波幅比较（±s）Tab 6 Comparison of P300 latency and wave amplitude before and after treatment in the three groups（±s）

注：①与治疗前后比较；②与对照组比较P＜0.05；③与高频组比较P＞0.05。

P300 潜伏期(ms)P300 波幅(μV)组别治疗前384.55±36.56 383.17±31.05 381.14±30.48 0.081 0.922治疗后348.09±20.46②③346.47±22.80②362.72±24.95 4.553 0.013 t①P t①P iTBS 组高频组对照组4.729 4.848 2.102 0.000 0.000 0.044-7.908-8.246-5.333 0.000 0.000 0.000 FP治疗前4.61±1.60 4.35±1.67 5.19±1.44 2.212 0.116治疗后9.45±2.76②③8.36±2.36②6.87±1.77 9.216 0.000

2.4 不良反应

本研究共纳入90 例患者，iTBS 组有1 例患者因刺激后夜间难以入睡要求退出实验，高频组有1 例患者因治疗后有恶心症状要求退出试验，上述两名患者退出试验后症状消失。本研究实际完成88 例。

3 讨论

当前对PSEI 的治疗方法有限，认知训练受到患者学历、参与度等限制，疗效个体差异大，非侵入性脑刺激技术已逐渐用于改善PSEI，其中rTMS 效果显著［3］。目前已知高频rTMS 对PSEI 有效，但是单次治疗时间较长。iTBS 对PSCI 的疗效有文献证实，但是iTBS 对PSEI 的疗效缺乏细化观察，而且与常规高频rTMS 在PSEI 中的疗效比较还鲜有报道。本研究运用iTBS、高频rTMS 分别联合常规康复训练治疗PSEI 患者，结果显示，经过4 周治疗，患者MoCA、FAB、SCWT、STT、DST 评分均较治疗前明显提高，且iTBS 组与高频组均优于对照组，说明iTBS 与高频rTMS 均可促进卒中后患者总体认知水平及执行功能提高，两者疗效相当。

目前对于rTMS 治疗PSEI 的研究多关注于刺激部位、频率等核心参数的选择。DLPFC 是执行控制网络（executive control network，ECN）中的关键位点，可以通过调节此位点的兴奋性，增强执行控制网络的功能，促进执行功能恢复［4］。Rektorova等［14］使用10 Hz 高频方案对脑卒中患者左侧DLPFC 刺激后，发现SCWT 成绩明显提高，国内尹明宇等［4］学者也使用相同频率方案对PSEI 患者施加4周干预，观察到stroop 测验中色词干扰任务改善最明显。Kim 等［15］观察到患侧高频rTMS 提高了卒中患者认知功能，而且观察到顺向及逆向DST 得分提高。提示10 Hz rTMS 刺激DLPFC 对PSEI 有确切疗效。故本研究也选择10 Hz rTMS 作用于患侧DLPFC 作为治疗参数，研究结果与上述研究一致。可能的机制是高频 rTMS 调节了半球间交互抑制［10］，增加患侧半球皮质兴奋性，促进大脑功能恢复。

iTBS 是一种新型的rTMS 模式，因其模拟了神经元动作电位放电的θ 节律而得名，更符合大脑神经元的放电节律，有刺激时间短、效果持久等优点，能以更高的效率产生更为持久的治疗效果［5］。已有研究表明iTBS 对工作记忆有积极作用［16］，而工作记忆是执行功能的三个核心成分之一［3］，iTBS 对PSEI 改善是否有促进作用以及较常规rTMS 治疗是否更有优势仍缺乏关注，故本研究选择iTBS 治疗PSEI 患者，同时选择FAB、SCWT、STT、DST评估患者执行功能。本研究观察到iTBS 对PSEI的明显改善作用，与Li 等［17］相关研究结果一致。ERP 是评估认知功能的重要手段，特别是P300 目前被认为是预测卒中患者功能预后并进一步制定康复治疗方案的重要工具［13］，本研究选取P300 与神经心理学量表一起客观敏感地评估认知功能。本研究中通过iTBS 及10Hz rTMS 对患者施加干预，结果发现P300 潜伏期缩短、波幅增加，同时患者整体认知及执行功能均有改善，这与之前的研究一致［18］。P300 潜伏期反应中枢神经对外界刺激的识别速度，波幅代表大脑在识别和处理信息过程中的兴奋程度［19］。本研究中观察到iTBS 及高频rTMS使得PSEI 患者P300 波幅增加、潜伏期缩短，两者无差异，提示两者效果相当。

关于iTBS 改善PSEI 患者执行功能的具体机制尚不明确，可能与提高执行功能脑网络功能连接性相关。Alkhasli 等［20］使用功能磁共振发现亚阈值强度iTBS 刺激增加了DLPFC 与左、右尾状体之间的功能连接，证明iTBS 足以增加双侧额叶纹状体功能连接性。执行功能相关的脑区包括额叶-纹状体环路和小脑等，其中额叶-纹状体环路又包括背外侧前额叶、眶额叶、前扣带回和基底节等［3］。执行功能的正常维持需要DLPFC 和其他皮层及皮层下区域的动态交互作用，而PSEI 与大脑深层白质的潜在损伤有关［2，21］。DLPFC 是涉及工作记忆及认知灵活性等执行功能的核心区域，与执行功能密切相关。本研究发现对PSEI 患者患侧DLPFC 行iTBS刺激后，患者P300 波幅增加、潜伏期缩短，提示患者大脑兴奋性改变，这可能是iTBS 改善PSEI 的可能机制，是否对脑功能网络连接产生影响仍需结合功能影像学研究来证实。

本研究结果提示iTBS 与高频rTMS 对PSEI 均有改善作用，但是iTBS 治疗时间短，对于部分由于核心肌力弱、躁动等原因，难以长时间保持固定体位配合完成较长时间常规rTMS 治疗的卒中患者，iTBS 在患者依从性方面显现出较大优势。同时iTBS 效率更高，可以提高工作效率，节约医疗资源，值得在临床中推广应用。

作者贡献度说明：

研究设计：田耕润、巩尊科、王世雁，研究实施：田耕润、周慧、鲁思涵、王翔、王蜜，数据收集及整理：田耕润、鲁思涵、周慧，论文撰写：田耕润，论文修订为王世雁、毕迎立，审校：王翔。

所有作者不存在利益冲突关系。