TACE联合仑伐替尼联合MWA治疗中晚期大肝癌的疗效评价

周雪涛,姜文浩,韩玥,冯伟静,曾伟,陈晨

(1.北京市第二医院外科,北京 100031;2.中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院介入治疗科,北京 100021)

原发性肝癌目前在我国肿瘤致死病因中排名第二,严重威胁着人民的生命健康[1]。肝癌患者早期无明显症状,发现时多已是中晚期,仅少数有手术机会[2]。肝癌患者的预后与肿瘤的大小密切相关,直径大于5 cm的肝癌称为大肝癌,预后较差[3]。肝动脉化疗栓塞(TACE)是我国中晚期肝癌患者的主要治疗方式之一[4]。仑伐替尼作为一种多靶点药物,能有效抑制肿瘤生长和病情进展,已被列为晚期肝癌的一线治疗用药。微波消融(MWA)用于治疗肝癌,其有效性也被多次证实[5]。本研究旨在探究TACE联合仑伐替尼联合MWA对中晚期大肝癌的临床疗效及对患者生存时间的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月至2021年12月中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院和北京市第二医院收治的中晚期大肝癌患者73例,采用TACE联合仑伐替尼联合MWA治疗的患者36例,为观察组。采用TACE联合仑伐替尼治疗的患者37例,为对照组,其中男49例,女24例,年龄48～79岁。AFP≥400 ng·mL-1者19例;合并肝动脉-门静脉瘘者5例;肿瘤最大直径6～11 cm;患者肝功能Child-pugh分级A级：53例,B级：20例。两组一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经我院伦理委员会批准。纳入标准：①经活检穿刺病理明确或者根据临床表现、AFP结合影像学检查确诊;②直径大于5 cm;③由于高龄、肝功能储备不足等非手术原因,不愿接受手术的CNLC Ib和Ⅱa期肝癌患者;④CNLC Ⅱb、Ⅲa和部分Ⅲb期肝癌患者;⑤患者签署知情同意书。排除标准：①合并严重肝肾功能不全及严重心、脑、肺疾病;②严重凝血功能障碍;③恶病质或器官功能衰竭者;④合并门静脉主干癌栓;⑤对仑伐替尼过敏。

1.2 治疗方法 对照组行TACE治疗。

TACE治疗方法：采用Seldinger方法经股动脉穿刺插管并行肝动脉造影,明确肿瘤的位置、大小及血供,判断门静脉情况及有无动静脉瘘。选择合适的供血动脉灌注化疗药物,灌注完成后使用碘油栓塞供血动脉。对于合并动静脉瘘患者,先用明胶海绵颗粒填塞,再注入碘油。TACE治疗的间隔时间为3～4周,直至碘油沉积完全或肿瘤供血动脉完全闭塞。仑伐替尼在治疗后7 d 开始服用,体重≥60 kg,12 mg,qd;体重<60 kg患者8 mg,qd,长期服用。

观察组在TACE治疗基础上联合MWA：TACE操作及给药方式同对照组,TACE结束3～4周后行微波消融治疗,治疗前已行TACE治疗1～3次,病程2～4月。

微波消融治疗方法：术前给予镇静、镇痛药物。先行肝脏CT扫描,确定肿瘤位置、大小,根据定位选择适宜的穿刺点,明确进针的角度和深度。选择合适的微波参数,依次消融。在消融过程中,病灶直径<3 cm者,行单个位点消融,使消融范围超出肿瘤边缘1 cm。对于病灶直径在3～5 cm者,设定2～3位点重叠消融。病灶直径>5 cm者,行多位点重叠消融,使瘤体尽可能完全消融。仑伐替尼服用方法同前。

1.3 疗效评价 随访时间6～36个月。

术后6个月内,每个月复查AFP及腹部增强CT/MRI,6个月后改为每3个月复查AFP及腹部增强CT/MRI。观察肿瘤变化及有无进展,记录两组的无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)。基于mRECIST标准进行评价：①完全缓解(CR)：动脉期所有病灶无强化;②部分缓解(PR)：动脉期增强病灶的最长直径之和减少超过30%;③病情稳定(SD)：不符合PR或进展疾病;④疾病进展(PD)：增强病灶的最长直径之和增加20%以上,或出现新的疾病;⑤有效缓解(RR)：CR+PR。

1.4 统计学方法 应用SPSS 23.0统计学软件。正态分布的计量资料,采用t检验;非正态分布的计量资料,采用非参数检验。计数资料以率表示,采用卡方检验。生存资料建立Kaplan-Meier生存模型,采用Log-rank检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效对比 接受治疗6个月,观察组患者CR 14例,PR 12例,SD 6例,PD 4例,CR+PR 72.2%。对照组患者CR 7例,PR 8例,SD 13例,PD 9例,CR+PR 40.5%。两组差异有统计学意义(P<0.05),结果见表1。

表1 两组患者治疗6个月后疗效对比[n(%)]

2.2 生存期对比 观察组中位PFS 18个月,对照组中位PFS 10个月,两组存在统计学差异(P<0.05),结果见图1。观察组的6、12、18、24、36个月的OS分别为97.2%、82.7%、70.1%、54.1%、22.3%。对照组的6、12、18、24、36个月OS分别为 94.6%、66.9%、35.4%、32.2%、9.7%。观察组OS明显高于对照组 (P<0.05),结果见图2。

图1 两组患者的无进展生存率比较

图2 两组患者的总生存率比较

2.3 治疗后并发症对比 包括肝区疼痛、恶心呕吐、发热、肝功能异常、白细胞下降等。所有并发症经对症治疗后均可缓解。两组均未出现肝、肾功能衰竭、大出血及其他严重致死性并发症。两组术后并发症发生率无显著差异(P>0.05),结果见表2。

表2 两组患者并发症对比[n(%)]

3 讨论

原发性肝癌患者中只有约30%得到手术治疗[6],肝癌体积大、多灶性病灶及严重肝硬化等是手术率低的原因。即使获得根治性切除,术后5年肿瘤复发、转移率高达50%～70%[7]。对不可切除肝癌的治疗,TACE被公认为是首选的非手术治疗方法,但由于部分肝癌存在乏血供[8]、多动脉供血、栓塞治疗后肿瘤侧枝循环形成、以及肿瘤细胞对化疗药不敏感或者耐药等因素,导致TACE治疗后病灶完全坏死率低,复发率高[9]。残存的癌细胞具有更强的增殖能力,甚至短时间可发生肝内转移或远处转移[10]。经过多次TACE治疗后导致肝萎缩和肝功能失代偿,加重病情,失去进一步治疗的机会[11]。因此,如何去除残留物病变并阻止侧支循环的形成一直是关注的焦点。

仑伐替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂,可抑制肿瘤细胞内多个促血管生成因子,从而抑制肿瘤细胞的生长、浸润和转移,延长肝癌患者的生存时间[12]。 一项前瞻性观察试验显示,在TACE疗效不佳的情况下,接受索拉非尼治疗患者的生存时间长于继续接受TACE治疗的患者,另有一项研究证实TACE抵抗患者选择仑伐替尼、索拉非尼和继续 TACE治疗的中位PFS分别为 5.8、3.2 和 2.4个月[13]。同时有研究表明仑伐替尼联合TACE的序贯治疗在病情进展后可使患者生存获益[14]。

消融治疗是一种被广泛认可的早期肝癌患者的治疗方法。单纯MWA治疗超过5 cm的大肝癌,很难一次灭活,虽可叠加治疗,仍易出现三维空间上的镂空现象,造成凝固不全,加之大肝癌血供丰富,易引起热量散失,影响治疗效果。研究表明,TACE联合MWA治疗直径大于5 cm的肝癌是安全可行的[15],可显著提高肿瘤坏死率和延长生存期[16]。一项研究表明,针对不可切除的大肝癌或切除术后进展期肝癌患者,TACE联合索拉非尼联合MWA的中位OS和PFS分别为19个月、6个月,而TACE联合索拉非尼治疗的中位OS和PFS分别为13个月、3个月。两组比较差异具有统计学意义(P<0.001)[17],该研究表明,TACE联合消融及靶向治疗可延长患者的生存时间,与本研究结论相符。

本研究选用TACE联合仑伐替尼联合MWA治疗中晚期大肝癌的病例,结果表明,与TACE联合仑伐替尼治疗相比,前者在疾病的近期有效缓解率、无进展生存期及总生存率方面均占有显著优势,两组之间并发症发生率无显著差异。联合MWA后OS得到延长可能与以下因素有关：①MWA可直接破坏TACE后形成的微小血管和小病灶,有效防止病灶残留[18];②MWA后碘油在病灶中的沉积时间延长,其携带的化疗药物可以更长时间发挥作用[19];③MWA使凝固性坏死区的免疫细胞增加,局部和全身的免疫功能增强[20],一定程度上抑制了肿瘤的复发和转移;④TACE联合仑伐替尼联合MWA治疗减少了TACE的治疗次数,从而减少了肝损伤,提高了生活质量和患者的耐受性;⑤靶向药物很可能通过其血管生成抑制的机制来增强消融疗效,延缓肿瘤进展、减少肝癌的复发和转移。

综上所述,TACE联合仑伐替尼联合MWA治疗中晚期大肝癌,可更加有效地强化疗效并延长患者生存时间。但在联合的方案、时机的选择上可能还需进一步探讨[21]。本研究病例数较少,随访时间较短,尚需要多中心、大样本、长期的随机对照研究论证。