注射用环糊精包合物研究进展

严家瑞,严真,尹莉芳,

(1.中国药科大学药学院药剂系,江苏 南京 210009;2.江苏省缓释智能制剂及关键功能性辅料开发与评价工程研究中心,江苏 南京 210009)

注射剂起效快、利用率高,是一种应用广泛的剂型。相较于传统注射剂,新型注射剂具有毒副作用低、药物稳定性好、可实现缓控释给药、跨血脑屏障输送药物等诸多优势[1-3]。其中,环糊精包合物注射剂是一种将药物客体分子或分子中的某些亲脂性部分包裹在环糊精疏水空穴中形成的肠外制剂。在包合物形成过程中,没有共价键形成或断裂,包合物中的药物分子与溶液中的自由分子处于快速平衡状态[4]。环糊精包合物注射剂可提高药物溶解度、稳定性、减少药物副作用,具有良好的安全性[5],且其工艺简单,在生产应用中可行性更高,从众多新型注射剂中脱颖而出[6],在上市产品及药品研发中被广泛应用。本文将对环糊精包合物在注射剂领域的研究进展进行详细介绍。

1 环糊精的特性及应用

1.1 环糊精及其理化特性 环糊精是淀粉在没有水分子参与的情况下,经葡萄糖糖基转移酶发酵后得到的低聚糖。包含5～9个吡喃葡萄糖单元的环糊精内存在对称的空穴,小于5个吡喃葡萄糖单元的环糊精中没有真正的空穴,大于9个吡喃葡萄糖单元的大环中虽然存在更多的空穴,但结构更扭曲,难以被纯化[7-8],因此并不常用。最典型的天然环糊精分别由6、7和8个吡喃葡萄糖单元组成,分别命名为阿尔法环糊精(α-CD)、倍他环糊精(β-CD)和伽马环糊精(γ-CD)。3种主要环糊精呈结晶状,不具有吸湿性[8-9]。

天然环糊精及其包合物在水中的溶解性较差,但价格更低廉,通常在固体剂型中更受青睐[10],而在注射剂中应用的价值有限。为了获得更适于肠胃外制剂的水溶性更好的环糊精,需要进一步改善其性质。α-CD、β-CD和γ-CD分别具有18、21、24个-OH基,这些-OH基可以进行化学修饰,如将甲基、乙基、羟丙基、羟乙基等基团引入环糊精分子中与羟基进行烷基化等反应,从而制备出各种溶解性更好且更低毒性的环糊精衍生物。按其取代基团,环糊精衍生物主要可分为三类,分别为疏水性基团衍生物(如2,6-二氧乙基-β-CD)、亲水性基团衍生物(如2-羟丙基-β-CD(HP-β-CD)和可电离基团衍生物(如磺丁基-β-CD(SBE-β-CD)[8,11],后两类环糊精都是非常有效的增溶剂。

带可电离基团的环糊精衍生物的增溶效果取决于电荷与环糊精空穴的相对接近程度,随着电荷位置远离空穴,包合能力提高,增溶效果也更好[12]。相同取代基团不同取代度的环糊精衍生物的性质也会有所不同,低取代度的环糊精衍生物通常拥有更强的增溶能力,如更高取代度的HP-β-CD因空间位阻增大,增溶效果下降,但溶血风险更低[13]。《美国药典》(43版)[14]中明确规定HP-β-CD的取代度为2.8～10.5,SBE-β-CD的取代度为6.2～6.9。《中国药典》2020年版[15]中规定HP-β-CD羟丙氧基的含量应为19.6%～26.3%,折合成取代度为3.5～5.0。

实际应用中环糊精种类和取代度的选择需要根据药物的分子体积、带电情况、包合物的安全性和有效性等多方面进行权衡。

1.2 环糊精在注射剂中的应用 环糊精在注射剂中最常见的应用是作为难溶性药物的增溶剂,以解决传统增溶方式中存在的安全性和有效性问题。相较于添加有机助溶剂和表面活性剂,环糊精良好的生物相容性[16]使其可以在注射剂中安全使用,降低静脉刺激性和局部刺激性,不会发生注射后药物沉淀、疼痛、炎症和溶血等问题[17]。相较于药物分子修饰成盐的增溶方式,环糊精的包合作用几乎不会影响药物的药代动力学。环糊精包合的药物在进入体液后,经历稀释、竞争性置换和与血浆蛋白质结合等过程,从环糊精包合物中快速定量释放,对药物的内在药代动力学影响极小[18]。此外,环糊精还可用作稳定剂,将稳定性较差的药物包合在空腔内,发挥一定保护作用,减少水解等降解反应的发生[19],帮助其制备为稳定的水溶液或固态冻干物。在最新研究中,环糊精经聚集作用、结构修饰或与其他材料配合使用可以进一步改善其物理、化学和生物特性,实现可控的药物释放和选择性药物递送,用于各类有临床转化前景的新型注射剂中。

由于环糊精在注射剂中应用的优越性,在众多不同给药途径的含环糊精的制剂专利中,关于肠外注射水溶液的研究最多,数量超过200项[20]。目前已有10余种含有环糊精的注射剂产品上市,大量的相关研究也在进行中,发展前景广阔。

1.3 环糊精包合物注射剂相关法规政策 注射剂相较于其他剂型,最大的特点是制剂中包含的全部原辅料、溶剂、甚至杂质将直接突破生理屏障的保护进入体内,安全性风险更大,不良反应后果也更为严重。因此,用于注射剂中的辅料也将受到更严格的监管。根据国家药品监督管理局药品审评中心(Center for Drug Evaluation,CDE)发布的《化学药品注射剂基本技术要求(试行)》[21],注射剂中应选用符合注射用要求的辅料,并尽可能采用注射剂常用辅料。对于已批准上市的注射用辅料,应提供辅料来源及质量控制的详细资料,对于尚未经国家药监局按注射途径批准生产或进口的辅料,除已在国外上市注射剂中使用的和于注射剂中有使用依据的,均应按新辅料与制剂一并申报。《新药用辅料非临床安全性评价指导原则》[22]中指出,鉴于通常药用辅料的用量相对药物活性成分本身大,并且用药途径广泛等原因,对非临床安全性评价的要求可能会比药物更为严格。对于注射剂中的辅料,应额外考察其溶血性、肌肉损伤、蛋白质结合性等。目前在我国CDE进行登记备案的环糊精种类包括γ-CD、β-CD及它们的衍生物HP-β-CD、甲基-β-环糊精(RM-β-CD)、HP-γ-CD、SBE-β-CD,其中通过与制剂关联审评的有β-CD、HP-β-CD和SBE-β-CD,注明为供注射用的环糊精仅HP-β-CD。

各国药典及美国食品药品监督管理局(FDA)的非活性成分数据库对用于注射的各类环糊精的收录情况不同(见表1),HP-β-CD和SBE-β-CD因其在注射剂中已被广泛使用,信息更为全面。欧洲药品管理局(EMA)于2017年10月发布的《有关人用药品辅料环糊精的问答》[23]中认为高剂量的环糊精具有活性,并可能显示出不良反应,因此对它们的安全性进行了总结评价：在注射给药方面,安全性最好的环糊精为HP-β-CD和SBE-β-CD,它们被证明在较高剂量下注射给药仍安全性良好,可以250 mg·(kg·d)-1的剂量在2岁以上人群中给药21 d(HP-β-CD)或6个月(SBE-β-CD)。在新生儿和幼儿中,高剂量使用HP-β-CD和SBE-β-CD的数据虽较少,但也没有毒性迹象。γ-CD的安全性次之,静脉注射剂量较高时会导致大鼠肾小管上皮可逆性空泡化[600 mg·(kg·d)-1]或小鼠轻微肾损伤[2 000 mg·(kg·d)-1]。α-CD、β-CD及RM-β-CD注射给药后表现出肾毒性,不适合用于注射给药。

表1 用于注射剂中的环糊精在各国药典及FDA批准药物非活性成分数据库中的收录情况

EMA认为环糊精作为人用辅料可能会导致不良反应,建议在药品的说明书中添加其使用风险及阈值等安全性信息。我国虽然对注射剂辅料监管的要求十分严格,但目前尚无对环糊精在注射剂中的安全性评价要求。随着环糊精在包括注射剂的各类制剂中的应用越来越广泛,我国的药品监管部门也应加强对这种辅料的监管力度,以保证其安全合理的使用。企业在含环糊精的注射剂开发过程中也需对其安全性足够重视,进行全面的体内外评价,并在药品说明书中提供安全性资料,确保用药安全。

2 已上市的环糊精包合物注射剂

目前,被批准上市的十余中含环糊精的注射剂(见表2)中,仅包括α-CD、HP-β-CD、SBE-β-CD及HP-γ-CD,其中HP-β-CD和SBE-β-CD的使用最为常见。因为β-CD的7个吡喃葡萄糖的结构最适于大多数药物形成包合物[25],同时,羟丙基化和磺丁基醚化修饰改善了β-CD水溶性差及肾毒性的问题,使它们更适合于用作注射剂中辅料。在过去的三十年间,含有环糊精的注射剂已于日本、美国和欧洲的多个国家批准上市。

表2 已上市的含环糊精的注射剂

2.1 前列地尔 前列地尔可用于血栓治疗,它能支持血液供应,并与抗凝剂和血小板聚集抑制剂协同合作。但前列地尔在水中的溶解度和稳定性均较差,难以直接制备成注射液,为了克服这些问题,环糊精被用于改善前列地尔的物理化学性质[26]。

辉瑞(Pfizer)研发的注射用前列地尔Caverject是一种用于海绵体内注射以改善勃起障碍的药物,其早期上市处方中包含前列地尔、乳糖、柠檬酸钠和苯甲醇。后开发了一种Caverject Impulse双腔注射器系统,与早期Caverject的不同之处主要在于Caverject Impulse的冻干物中使用了α-CD对药物进行包合,减少了其他3种辅料的用量。因α-CD对前列地尔的药代动力学无影响,Pfizer在新处方申请时被豁免了临床药动学研究,仅进行了一项临床安全性和有效性研究证明新处方的安全性和有效性与原处方相当[27]。此外,添加α-CD可增强冻干物的固态稳定性,特别是抑制前列地尔分解为PGA1(一种水解产物)。早期的Caverject只能保存在20～25 ℃环境中,其中40 mg规格制剂25 ℃以下的保质期仅3个月,而Caverject Impulse在室温下(15～30 ℃)的保质期可以达到至少两年[28],稳定性显著提高。

还有多家前列地尔-α-CD包合物注射剂上市,如Auxilium的Edex,处方中辅料为α-CD及乳糖,其临床研究[29]已证明,前列地尔-α-CD包合物在注射后可几乎完全解离;Ono的Prostavasin,为冻干粉针剂,处方中辅料为α-CD及麦芽糖水合物,除海绵体内注射外,还可用于复溶后动脉注射以治疗慢性动脉闭塞症,或静脉滴注,用于血管移植术后的抗栓治疗等。

2.2 双氯芬酸钠 双氯芬酸是最常用的非甾体抗炎药之一,具有解热和镇痛特性。自1974年以来,双氯芬酸已被证明对风湿病、急性关节炎症和轻度至中度疼痛极为有效。由于其溶解度低,双氯芬酸通常以其钠盐或钾盐形式使用[30]。使用丙二醇和苯甲醇作为溶剂制备的双氯芬酸钠注射剂Voltarol虽然增加了双氯芬酸钠的溶解性,但静脉刺激性大,必须在使用前稀释至100 mL以上,并控制输液速度。而用HP-β-CD作为增溶剂的双氯芬酸钠注射剂Dyloject有效解决了这些问题,起效更快(30 min内镇痛效果更好)且血栓性静脉炎的发生率更低[31]。这与HP-β-CD优越的增溶作用和安全性有关,HP-β-CD-双氯芬酸钠注射剂静脉更刺激小,对血小板破坏效果小,且不会引发心律失常[32],使Dyloject可以以1 mL/支的小剂量在15 s内完成静脉推注,迅速达到有效血药浓度,发挥效果。

Javelin公司还对临床给予37.5 mg Dyloject后HP-β-CD的安全性和药代动力学情况进行了研究[33],约80%～90%的HP-β-CD经肾脏排出,总血浆清除率为(98.0±22.7) mL·min-1,终末半衰期为(2.7±1.4) h,连续每日剂量给药后HP-β-CD无累积。虽然肾损害程度会影响HP-β-CD的代谢情况,但与双氯芬酸钠的消除无关,且无安全性风险,故在轻度至中度肾损伤患者中无需进行剂量调整。

2.3 来特莫韦 人类巨细胞病毒(human cytomegalovirus,HCMV)疾病常见于免疫功能低下的个体,尤其是移植受者。除严重的肺炎外,HCMV疾病的临床表现包括胃肠道并发症,导致口服药物的摄入和吸收困难,使治疗更加复杂[34]。目前的抗HCMV药物,如更昔洛韦、膦甲酸钠和西多福韦,都有显著的副作用,且出现了耐药性。来特莫韦是一种新开发的抗病毒药物,通过抑制巨细胞病毒末端酶复合物发挥作用[35],其不良反应更小,更不易产生耐药性,且对异基因造血干细胞移植的成年HCMV血清阳性患者能起到预防作用[36]。

目前上市的来特莫韦制剂有薄膜包衣片和静脉注射液两种剂型,其中静脉注射的给药方式适用范围更广,在有HCMV疾病的胃肠道并发症及移植物抗宿主病[37]的患者中均可使用,并且可以在移植后立即使用,作用更及时[38]。早期研发过程中曾开发一种来特莫韦的精氨酸磷酸盐缓冲注射剂,但其临床研究中出现局部不耐受现象,受试者输液部位存在疼痛。出于增溶性能和减少注射部位刺激性的角度考虑,一种新型基于HP-β-CD的制剂被设计用于来特莫韦静脉注射[34],HP-β-CD在来特莫韦注射液中作为赋形剂的可行性已得到证实[39],在两种规格(240 mg;480 mg)的注射剂中用量分别为1 800 mg和3 600 mg,临床试验中未发现与HP-β-CD相关的肾损伤,且无局部不耐受现象发生,证明其在注射剂中安全性良好[40]。

2.4 瑞德西韦 瑞德西韦是Gilead Sciences在十多年前研发的一种单磷酸酰胺前药,对RNA病毒有广泛抑制作用,被用于治疗埃博拉病毒和其他几种冠状病毒引起的感染,如中东呼吸综合征(Middle East respiratory syndrome,MERS)和严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome,SARS)等[41]。它也是FDA批准的第一种用于治疗2019冠状病毒病的药物(Veklury)。由于瑞德西韦的肝脏首过效应高,不能经口服使用[42],因此以肠外溶液的形式静脉输注是其唯一经批准的给药途径。

Veklury包含注射液和注射用粉末两种形式,均以SBE-β-CD为赋形剂,用量分别为瑞德西韦的60倍(6 g)和30倍(3 g),虽然其中SBE-β-CD浓度较大,但各项安全性数据中均未发现其毒性作用[43]。瑞德西韦难溶于水(溶解度：0.028 mg·mL-1),因此制剂中必须使用增溶剂[44]。SBE-β-CD具有很好的增溶和稳定作用,永久带负电荷的SBE-β-CD能够通过非共价分子间相互作用对瑞德西韦进行包合,从而显著提高其溶解度,SBE-β-CD上的磺丁基基团也对增强包合物的稳定性起到了关键作用[45]。研究显示,瑞德西韦在20%(W/W)的聚山梨酯80的水溶液中溶解度为3.9 mg·mL-1,PEG-400溶液中为3.3 mg·mL-1,而在该浓度的SBE-β-CD中,溶解度可达8.5 mg·mL-1[46]。

2.5 盐酸胺碘酮 盐酸胺碘酮是一种Ⅲ类抗心律失常药物,能阻断心脏组织中的心肌钙、钾和钠通道,还可以抑制α和β肾上腺素能受体[47]。除了具有抗心律失常的功效外,胺碘酮几乎没有负性肌力活性,这使其成为心血管功能受损患者的理想药物[48]。目前,胺碘酮是治疗“广谱”房性和室性心律失常的最有效、最常用的抗心律失常药,约占世界市场的30%[49]。

最常用的胺碘酮注射剂Cordarone中使用聚山梨酯80作为稀释剂,聚山梨酯80可引起低血压,导致使用这种注射剂的患者出现低血压和心动过缓等不良反应的概率增加,1 836例使用Cordarone治疗的患者中,288例(16%)发生了药物相关性低血压[50]。而新开发的胺碘酮注射剂Nexterone中,用一种没有任何血流动力学效果的稀释剂Captisol(一种磺丁基醚-β-环糊精)代替聚山梨酯80,有效改善了其副作用[51-52]。其非临床药理学与毒理学研究证明,在相同剂量下,Cordarone会使麻醉犬只出现低血压,而Nexterone无此不良反应[53]。临床研究表明,Nexterone与Cordarone在健康志愿者中生物等效,环糊精包合物的形成不影响胺碘酮的药代动力学[50]。

3 环糊精注射剂的发展前景

近年来,随着对环糊精的聚集特性、结构修饰、包合过程等方面研究,发现了它在新型注射剂中应用的更多可能：环糊精可以单独或与其他赋形剂组合形成聚集体;环糊精结构的结合能力也可用于修饰共轭聚合物的性质,添加靶向配体、生物相容性增强剂或附加疗法,用于靶向癌组织和输送各种治疗药物;通过控制环糊精环结构本身的水解,还可用于控制其内包封的药物释放[54]。这些新型改性环糊精和环糊精聚合物已经在纳米颗粒的制备、基因递送、水凝胶的形成等多方面证明了其发展前景。

3.1 基于环糊精的注射用纳米粒 环糊精改善药物水溶性、增加载药量的能力以及纳米粒靶向给药的潜力,为环糊精和纳米粒在制剂中的联合使用提供了巨大机遇,可以在改善药物的溶解性、提高稳定性和包封效率、防止药物降解方面发挥效果。包含环糊精的纳米系统可分为仅由聚集CD和/或包合物组成的纳米粒,以及还含有其他成分的纳米粒,如聚合物纳米粒、基于脂质的纳米粒、金属纳米粒等[55]。

3.1.1 仅由聚集CD和/或包合物组成的纳米粒 环糊精可在水溶液中自组装形成瞬时团簇、纳米粒子和小的低聚糖微粒。天然α-CD、β-CD和γ-CD在纯水溶液中的临界聚集浓度(critical aggregation concentration,CAC)分别为25、8和9 mg·mL-1,HP-β-CD异构体混合物的CAC估计可达到118 mg·mL-1或更高。药物/CD包合物的形成会使CAC发生改变,与胶束一样,水溶性聚合物可以增强环糊精的增溶效果。药物/CD包合物纳米粒的形成可以对环糊精的药物递送能力产生显著影响,增加环糊精通过某些黏膜增强药物输送的能力[56],还可将药物输送到特定器官[57]。

3.1.2 聚合物纳米粒 Ahmed等[58]合成了一种由L-赖氨酸交联琥珀酰-β-CD组成的纳米药物载体,该载体通过超分子主客体相互作用与胺碘酮结合,并具有高巨噬细胞亲和力。纳米颗粒辅助胺碘酮给药使药物靶向心肌巨噬细胞,对心脏组织的选择性递送效果提高了250%,并减少了肺部蓄积,降低了非靶向毒性。

Jadhav等[59]采用双乳液溶剂蒸发法制备了负载地塞米松磷酸钠(dexamethasone sodium phosphate,DSP)的长链脂肪酸氯化物棕榈酸疏水改性环糊精纳米颗粒,纳米颗粒粒径<120 nm,包封率高,稳定性好。体外溶血和体内急性毒性研究证明该改性环糊精安全性好,能作为一种可行的注射给药纳米载体系统。包封后DSP的药代动力学曲线显示AUC增加2.3倍,平均滞留时间延长,这增加了纳米粒通过高通透性和滞留(enhanced permeability and retention,EPR)效应外渗到炎症部位的可能性。佐剂诱导关节炎大鼠模型的药效学研究和安全性评估显示,与市售制剂相比,其抗关节炎活性极佳,且副作用显著减少。这些结果表明,DSP-CD纳米粒可作为治疗类风湿关节炎的一种有前途的药物递送系统。

3.1.3 金属纳米粒 含有环糊精包裹的抗癌药物的金属纳米载体在有效癌症治疗中具有巨大潜力,将药物包裹在金、银和金属氧化物(磁性)等金属纳米颗粒中有助于克服化疗的局限性,将抗癌药物有效地运送到靶点。此外,这些金属可以通过近红外辐射或磁场从外部触发,从而改善药物释放动力学。一些常用的化疗药物,如阿霉素、紫杉醇、甲氨蝶呤等,由于其疏水性而迅速降解,并表现出体内不稳定性。环糊精为包裹此类疏水性药物提供结构相容性,并在不显示任何全身毒性的情况下提高其负载能力、溶解性和稳定性[5]。Shelley等[60]开发了用α-CD和柠檬酸修饰的pH响应型氧化铁纳米粒,用于递送抗癌剂槲皮素。该纳米粒在肿瘤细胞的酸性环境中大量释放槲皮素,而在正常NIH-3T3细胞的细胞活力极小。这种刺激性响应的纳米粒可能会产生一种有效的抗癌分子药物递送系统。

3.1.4 用于siRNA递送的纳米粒 使用阳离子改性的环糊精和核酸之间的静电力可使之相互作用聚集成纳米颗粒,用于递送siRNA[61]。由于纳米结构的产生,环糊精聚阳离子显示出两亲特性,siRNA被浓缩并封装在该结构中形成大分子,从而改善肿瘤细胞血管EPR效应。环糊精还可以导致膜破裂,从而提高siRNA的渗透性。这种破坏比单独的质子海绵效应更优,因为它不仅可以通过增加摄取,还可以通过增加核内体逃逸来改善向细胞质的输送。因此,环糊精的多功能阳离子纳米载体无论是在作为siRNA转染的合适载体,还是增加特异性靶向配体的功能后作为特定癌症治疗中的有效siRNA纳米载体,或是同时递送siRNA和化疗药物等方面均具有广泛前景[62]。

Monique等[63]制备了一种用于治疗亨廷顿病(Huntington′s disease,HD)的基于修饰环糊精纳米粒的新型递送系统,该纳米粒装载有针对亨廷顿(huntingtin,htt)基因的siRNA,并与血脑屏障穿梭肽狂犬病病毒糖蛋白复合。体外血脑屏障模型显示,该制剂成功穿过脑内皮细胞,将包裹的siRNA释放到神经元细胞的细胞质中,并介导htt基因的部分沉默,靶向纳米粒的沉默效率比非靶向制剂高20%。证明了环糊精平台是一个用于提供基于siRNA的HD治疗药物的有希望的选择,并具有更广泛的潜力,可以治疗中枢神经系统中具有基因验证靶点的其他疾病。

3.2 基于环糊精的注射用水凝胶 可注射水凝胶以液体形式注入,并通过原位化学/酶聚合或快速溶胶-凝胶相变转化为固体形式,而不需要有毒或变性交联剂。这类水凝胶的溶胶形式可以结合药物、蛋白质甚至细胞,实现其局部或全身应用和控制释放[64]。环糊精是一种非常有前途的柔性水凝胶构建材料,其与客体分子之间的超分子相互作用下形成的超分子水凝胶可以定义为由物理相互作用产生的高度有序的网络。由于这一特点,超分子水凝胶通常比更无序或化学交联网络的系统表现出更强的物理性能(即稳定性、对外部环境的响应性、机械性能和可逆性),更易调节,并且能够自我修复[65]。目前已有大量基于环糊精的注射用水凝胶投入研究。

环糊精的包合过程受到温度的影响,部分包合过程可在低温下形成,加热后解离。利用这一性质,Okubo等[66]开发了一种缓释热响应性注射水凝胶。通过向疏水改性羟丙甲纤维素(HM-HPMC)水凝胶中加入β-CD,发生包合作用,可使高黏度的HM-HPMC转变为低黏度溶胶。HM-HPMC/β-CD水凝胶在接近体温时发生解离,黏度增大,转变为凝胶。向该水凝胶载体中载入胰岛素后,可使胰岛素在大鼠体内的平均滞留时间延长1.6倍,证明HM-HPMC/β-CD水凝胶是一种成功的热响应性可注射缓释水凝胶载体。

可局部定位注射在肿瘤内或肿瘤周围的原位水凝胶是一种可以降低全身毒性反应、精准调节药物释放的有效的局部化疗载体。Fiorica等[67]利用透明质酸胺衍生物和乙烯砜功能化β-CD中氨基和乙烯基之间的偶氮型Michael反应,使其在37 ℃的水环境中发生快速自发的交联过程,开发了一种可注射原位形成水凝胶。该载体中阿霉素被β-CD包合,可于注射部位缓慢释放。体内研究表明,该药物水凝胶可有效减小小鼠实体瘤体积,且不对其他组织造成细胞毒性副作用,证明该载体可以成为实体瘤局部化疗的有效手段。

4 总结

环糊精及其衍生物因其优越的增溶及稳定性能,以及良好的生物相容性和低毒性,已经在多种上市注射剂中得到应用。并且,环糊精形成聚集体的特性及其结构结合多种功能性配体的能力使其能参与纳米粒、水凝胶等药物递送载体的形成,实现靶向递送、pH响应、热响应、药物控释等多种功能,具有广阔的发展前景。但由于环糊精存在一定活性,部分环糊精具有肾毒性,在其使用过程,尤其是用于注射剂中时,必须对其安全性进行全面评价。随着溶解性更优、安全性更好、功能性更强的环糊精衍生物的开发,相信环糊精将成为难溶性药物注射剂和新型注射载体开发过程中更受青睐的选择。