藿香正气系列制剂研究进展

王万莹,刘梦,陶晓倩,程岚,张纯刚,2,3

(1.辽宁中医药大学药学院,辽宁 大连 116620;2.长治医学院药学系,山西 长治 046000;3.祈蒙股份有限公司,内蒙古 赤峰 024330)

藿香正气方由苍术、陈皮、姜厚朴、白芷、茯苓、大腹皮、生半夏、甘草、广藿香、紫苏叶10味中药组成,其系列制剂主要包括藿香正气散、藿香正气口服液、藿香正气水、藿香正气胶囊、藿香正气软胶囊、藿香正气滴丸等[1]。重用广藿香,辛温而解在表之寒,芳香而化在里之湿,表里同治,降逆止呕,辟秽和中;配伍解表化湿的紫苏、白芷、燥湿和胃的半夏、陈皮为臣药,助君药外散风寒,降逆止呕;大腹皮、桔梗、厚朴佐以化湿行气、调畅气机[2-3]。藿香正气系列制剂广泛应用于外感风寒,内伤湿滞证或四时不正之气侵袭表里之证[4]。本文对藿香正气系列的处方衍化、质量控制、临床应用、药理作用、不良反应进行梳理,以期为藿香正气系列制剂产品的二次开发提供理论依据,为藿香正气方的质量控制标准提供参考。

1 处方衍化与制剂

藿香正气方是在二陈汤的基础上,配以藿香、陈皮、厚朴、白芷、苍术等共10味中药组成,最原始剂型为藿香正气散,首载于《太平惠民和剂局方》,至明代陶华撰于《伤寒全生集》中衍化得到加减藿香正气散治疗中寒呕吐,清代俞根初《重订通俗伤寒论》演变出藿香正气汤。随着现代制药技术被引入中医药领域,储存方便、易于携带、剂量精准、吸收快的藿香正气水、藿香正气口服液、藿香正气软胶囊、藿香正气胶囊、藿香正气滴丸等系列制剂应运而生并应用于临床,具体制剂比较如表1和图1。

图1 市售藿香正气系列制剂的剂型与批准文号数量分布情况

表1 藿香正气系列制剂对比

如图1所示,获得国药准字批号的藿香正气系列制剂中,藿香正气丸和藿香正气水的批号数明显高于其他剂型。究其原因主要是,丸剂储藏周期长,药效和缓;同时藿香正气水在临床应用过程中,多应用于暑厥等急症,可充分发挥酊剂有效成分含量高,起效快的制剂优势。而滴丸也因具有服用剂量大,含药量较低的劣势,推广使用受到影响,软胶囊则可能因为囊壳的不稳定性,使得生产的厂家较少。

2 质量控制

2.1 鉴别和检查 药品的安全性、有效性及质量的可控性依赖于药物的鉴别和检查,藿香正气系列制剂的鉴别和检查主要集中在对处方中广藿香、厚朴、白芷和陈皮的定性定量检查。万焱等[17]采用薄层色谱法对藿香正气片中的广藿香、厚朴、白芷、陈皮进行定性鉴别,色谱特征明显,供试品色谱中在与对照品色谱相应位置上均有相同颜色斑点。陈雪琴等[18]依据液相色谱试验中对照品和供试品良好的分离情况,建议以液相色谱峰代替薄层色谱的斑点鉴别,作为藿香正气丸的质量控制方法。刘征辉等[19]则借助内标物,将物质相对量的变化与指纹图谱技术相结合,为更全面有效检测藿香正气水的质量提供了新思路。罗廷顺等[20]初步建立了与藿香正气系列制剂相统一的HPLC指纹图谱,通过对照品标记了18个共有峰,借助中药指纹的特征性图谱,进行中药制剂的质量评价,为藿香正气系列制剂质量控制提供了准确度更高,重复性更好,适用性更广的方法。

2.2 含量测定 《中国药典》2015年版(一部)藿香正气系列制剂的含量测定对厚朴酚、和厚朴酚、橙皮苷做出了明确规定,曹团武等[21]在此方法基础上提出两阶段等度连续洗脱法,对三种有效成分同时进行含量测定。采用C18色谱柱,以甲醇(A)-乙腈(B)-0.4%甲酸溶液(C)为流动相,两阶段梯度连续洗脱,对藿香正气口服液中三种有效成分同时进行含量测定,检测效率提高3倍,弥补了原有方法适用性差的缺陷。近年来,随着现代化技术在药学领域的应用,涌现出许多新的含量测定方法,结果见表2。

表2 藿香正气方有效成分含量测定

2.3 溶出度测定 许东航等[29]按《中国药典》2005年版(二部)溶出度测定法第二法,以和厚朴酚和厚朴酚之和表示厚朴的总量,用以作为藿香正气胶囊质量控制标准,结果发现6个厂家间的溶出度和溶出参数存在差异,可能由于单以厚朴酚与和厚朴酚的总量为质量标准,无法完整准确表达由多种成分组合的藿香正气胶囊产品质量,存在一定局限性。

3 药理作用

3.1 解痉作用 藿香正气中有效成分可直接作用在肠道上发挥效果,李焕丹等[30]通过观察藿香正气水在被乙酰胆碱或磷酸组胺刺激的离体兔肠管上的变化,发现藿香正气水中的和厚朴酚、厚朴酚、异甘草素、甘草素可通过阻断M胆碱受体和H1受体,对兔离体肠的平滑肌进行抑制。造模不同胃肠功能状态下的家兔和小鼠,考察其在离体和在体情况下的影响变化。温克等[31]对比发现藿香正气滴丸对肠平滑肌正常的生理收缩无明显影响,而对病理状态下则有抑制作用,可充分对抗胆碱药物引起的肠痉挛。

3.2 双向调节胃肠蠕动作用 一氧化氮(NO)作为调节胃肠动力的重要分子,当其升高时可通过抑制平滑肌的神经递质,从而达到减缓胃肠蠕动的目的,同时,胃肠道动力是否正常与5-HT信号系统也息息相关,藿香正气提取物通过激动大鼠血清NO水平和5-HT信号系统,作用于大鼠的平滑肌[32-33],调节胃肠活动。付丽娜等[6]探讨藿香正气对家兔和小鼠肠运动的影响时,结果发现藿香正气口服液在10～50 mL·kg-1范围内,有较稳定的促进肠蠕动的作用,当剂量增加100～200 mL·kg-1时,伴随着灌胃次数的增加和时间的推移,肠活动逐渐减少,甚至出现中枢抑制的现象。

3.3 止呕作用 研究表明[34],藿香正气方止呕作用的发挥主要原因在于,方中半夏含有的生物碱、多糖及水溶性有机酸均可对呕吐有一定的防治作用,不仅可以抑制回肠收缩,还可以通过刺激迷走神经,进行中枢抑制。王明军[35]选取80例患者随机分为观察组和对照组,对照组采取5%葡萄糖和抗生素治疗,观察组在一般治疗基础上口服藿香正气丸,比较两组总有效率,观察组明显优于对照组,说明藿香正气丸对改善呕吐症状,临床效果显著。

3.4 保护胃肠黏膜作用 感染等外部原因或内部刺激使腺苷酸活化酶激活,导致胃肠黏膜细胞中的钾离子外流,钠离子、氯离子、水分等渗出,细胞肿胀坏死,严重破坏了胃肠黏膜屏障[36]。刘瑶等[37]考察了藿香正气口服液对小鼠肠黏膜屏障的作用机制,以葡聚糖硫酸钠致小鼠结肠炎为模型,发现藿香正气口服液可以使黏膜中的人封闭蛋白1(Claudin-1)、紧密连接蛋白1(ZO-1)及细胞骨架蛋白均匀分布,提高蛋白的表达水平,使肠黏膜紧密连接,从而修复黏膜屏障。Li等[38]探讨藿香正气滴丸对中暑造成的大鼠急性肠损伤的预防作用时,结果发现藿香正气滴丸可以通过增加claudin-3(人封闭蛋白3)的表达,保护大鼠胃肠屏障,增强其耐热性,有效预防急性肠道损伤。

3.5 抑菌作用 在组方配伍中,广藿香的挥发油和水提物均具有抗菌作用[39],甘草和厚朴的提取物以及二者的复配物都对变异链球菌乳酸脱氢酶活性有抑制作用[40]。同时,李焕丹等[41]提出在藿香正气水的药物组成中,广藿香、厚朴、白芷、陈皮、苍术几种药物均可在其石油醚层发现具有抑菌作用的单体化合物。张洪坤等[42]将藿香正气水的指纹图谱与其在大鼠肠内代谢物的药效与进行谱-效相关分析,证明藿香正气水中指标性成分异甘草素与和厚朴酚对可诱发胃肠炎的金黄色葡萄球菌、革兰阴性菌、革兰阳性菌、真菌等均有不同程度的抑制作用。在研究藿香正气对健康成人肠道菌群的影响时,Gao等[43]采用抗生素诱导的肠道菌群失调小鼠模型进行对比验证,研究结果证明藿香正气不仅可以维持肠道菌群组成的多样性,还可以在病理状态下,调节血浆中白细胞介素-6的浓度而发挥抗炎作用。

4 临床应用

4.1 急性肠胃炎 藿香正气系列制剂在消化内科应用广泛,在中医角度,脾胃属中焦,“中焦如沤”中焦可以腐熟水谷,而中焦病变多由于中焦气机不利,脾胃运化失调,治宜理气调中,调和脾胃;根据西医理论,消化系统疾病多由于胃肠黏膜屏障、胃酸分泌以及胰腺功能等的病变[44]。张栋等[45]以急性肠胃炎为观察对象,将48例患者随机分为对照组和观察组,以抗生素治疗对照组,治疗组在此基础上加用藿香正气液;对照组治疗总有效率为75.6%,治疗组为91.1%,结果表明,藿香正气液在治疗急性肠胃炎上,有显著成效。

4.2 感冒 韩晓平[46]以78例流行性感冒患者为研究对象,将其随机分为对照组和观察组,前者口服磷酸奥司他韦治疗,后者叠加使用藿香正气液,结果观察组97.44%的总有效率明显高于对照组的82.5%,并且症状缓解时间也短于对照组。张声生等[47]将240例胃肠感冒患者随机分为高剂量组、低剂量组和安慰组,口服藿香正气口服液,结果发现治疗3 d后的痊愈率分别为72.00%、37.33%、14.29%,治疗5 d后单项症状消失率,高剂量组也明显高于低剂量和安慰组,所以表明藿香正气口服液在改善胃肠感冒症状上有显著效果。

4.3 术后胀气 手术后胀气属于术后常见的不良症状,是麻醉的不良反应之一。“六腑以通为用”,攻补交互,藿香正气制剂以平和的药性秉持这一治法,对胃肠道发挥双向的调节作用。张奉先[48]选择102例腹腔镜胆囊切除术后肠胀气的患者,随机分为治疗组和观察组,分别在术后8 h和20 h口服藿香正气加味汤剂100 mL治疗,总有效率治疗组为96.1%,优于对照组的78.4%,且治疗组术后腹痛腹胀恶心症状缓解时间也短于观察组,证实了藿香正气制剂在改善手术后肠胀气的症状和体征上有确切疗效。

4.4 头痛 李毅[49]监测40例门诊头痛患者,观察疗效发现藿香正气散治疗湿邪壅滞的顽固性头痛,临床效果显著,有效率高达97.5%;罗琼等[50]在临床实践中,采用外涂加味藿香正气液治疗头痛,治疗的效果和安全性均得到认可。

4.5 皮肤病 据现代药学研究证实,藿香正气制剂种的广藿香属于抗菌药,其挥发油和黄酮类化合物对金色葡萄球菌、念珠菌均有抑制作用,因此对细菌感染的皮肤科疾病有疗效[51]。廖剑敏[52]随机选择慢性荨麻疹患者,对比其单用氯雷他定片和联合藿香正气口服液的愈后情况,结果发现联合用药的平均治疗时间明显缩短,愈后效果更是良好。

4.6 其他疾病 王宇等[53]报道藿香正气散通过加速周围毛细血管血液循环,可以很好地缓解急性中暑;王辉[54]通过临床疗效观察发现,藿香正气在治疗热痱、空调综合征等夏季病方面,临床疗效明显。Huang等[55]以特有的方案设计为藿香正气可治疗特应性皮炎提供了高质量的临床研究数据。胡梦妮等[56]研究发现,藿香正气散可快速缓解脾胃虚弱、痰湿内阻所致的妊娠恶阻,而且较为安全。Guo等[57]采取双盲、随机、安慰剂对照实验的方式,评估藿香正气对腹泻型肠应急综合征(IBS-D)的治疗作用和安全性,为藿香正气治疗IBS-D提供了理论依据。Xiao等[58]对照283例患者,随机分为藿香正气滴丸联合连花清瘟颗粒组,连花清瘟颗粒联合西药组和西药组3组,治疗结果提示藿香正气滴丸在改善临床症状,降低抗感染药物使用率,改善预后等方面具有优势,可为新冠肺炎提供新的治疗思路。

5 不良反应

藿香正气制剂源于我国传统的经典古方,因其疗效显著,价格便宜,携带便捷等的优点,广泛应用于临床中,然而在使用过程中,不良反应的出现是不可避免的。

5.1 全身性损害 雷关远等[59]在分析101篇藿香正气药品不良反应文献时得出结论,藿香正气药品的不良反应中全身性损害占比最多,常表现为潮红、发热等过敏样反应甚至发生过敏性休克、双硫仑样反应、死亡等。藿香正气系列制剂并非对所有人都有适用性,要注意对藿香正气用药后的监测,不断完善药品使用说明。

5.2 神经系统损害 刘松松等[60]提取101例藿香正气水治疗病例,总结不良反应的规律特点,分析发现藿香正气水发生在神经系统的不良反应尤为广泛,临床主要表现为头痛、烦躁不安、抽搐、昏迷等。多与藿香正气水的溶剂有关,乙醇代谢物乙醛的过多口服吸收会对神经系统直接产生抑制作用。

5.3 其他 除上述不良反应外,还有部分藿香正气系列制剂导致消化系统、心血管系统和皮肤损害等的报道。其中口服藿香正气出现的恶心、呕吐等消化道系统的不良反应,研究表明[61]多与方中半夏有关,半夏会对消化道黏膜产生刺激性,抑制胃酸分泌和胃蛋白酶的活性。

6 展望

藿香正气作为“千年古方”,在千年传承中加减化裁,被广泛应用于各类疾病。经典老方与现代制药工艺相碰撞,藿香正气丸、藿香正气水、藿香正气胶囊、藿香正气散等各式各样的剂型接连出现。国内外学者对藿香正气系列制剂的成分分析、作用机制、制剂技术革新等方面进行大量研究,但是仍然存在很多盲区,藿香正气系列制剂作为中药复方临床应用的安全性和科学性问题悬而未决。

对于上述问题,我们提出以下展望：①在复方的定性鉴别上,依据中药复方的配伍原则,对原有药典中的薄层色谱技术进行升级优化;②补充建立藿香正气系列制剂HPLC指纹图谱,定性鉴别方中药材,保证原药材和成品制剂的质量;③对藿香正气系列制剂的定量研究,采用高效液相、液相色谱质谱联用等新技术,不断丰富有效成分的已知,不断探索复方中有效成分的未知。将复方看作一个有机整体进行研究,建立专属于复方的质量控制与疗效双向互联的体系,完善藿香正气方的现代药理体系研究,为藿香正气系列制剂临床应用的安全性和科学性提供理论依据。