利奈唑胺联合头孢噻肟钠治疗新生儿化脓性脑膜炎效果及对神经损伤因子的影响

杨亚茹

新生儿化脓性脑膜炎是一种由细菌感染引起的感染性疾病,约有15%～18%患儿发生神经系统并发症[1]。临床常采用抗生素治疗,但使用单一药物治疗效果不佳。头孢噻肟钠属于广谱抗生素,可作为治疗细菌性脑膜炎的首选药物,其与细菌内膜上青霉素结合蛋白结合,可干扰细菌细胞壁生物合成,进而发挥抗菌作用[2]。利奈唑胺属于细菌蛋白质合成抑制剂,可抑制细菌蛋白质合成,调节炎性因子水平,维持抗炎、促炎因子动态平衡,清除氧自由基,提高抗生素的作用浓度[3-4]。目前利奈唑胺联合头孢噻肟钠治疗对化脓性脑膜炎患儿病情进展相关因子的影响尚未明确,本研究主要探讨其联合治疗的临床疗效,并分析其对神经损伤因子、炎性因子及病情进展相关因子的影响,以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年1月—2022年1月某院收治的化脓性脑膜炎患儿80例为研究对象,采用奇偶数分组法将其分为对照组和研究组,各40例。对照组男21例,女19例;日龄5～19(11.85±2.16)d;体质量2.7～4.2(3.39±0.23)kg;足月儿28例,早产儿12例;剖宫产15例,阴道分娩25例;病情严重程度:普通27例,重症13例。研究组男23例,女17例;日龄6～18(11.96±1.78)d;体质量2.5～4.5(3.45±0.19)kg;足月儿26例,早产儿14例;剖宫产20例,阴道分娩20例;病情严重程度:普通30例,重症10例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会批准,批准文号:20190507001,所有患儿家属知情且签署知情同意书。

1.2 入选标准 纳入标准:符合化脓性脑膜炎诊断标准[5],且经脑脊液病原学检查显示B族链球菌阳性;伴有颅内压升高、脑膜刺激征、精神反常等临床表现。排除标准:合并先天性疾病者;合并其他感染性疾病者;伴有遗传代谢性疾病者;合并缺氧缺血性脑病者;真菌性、病毒性等非细菌性脑膜炎者。

1.3 方法 2组予以降颅内压、营养神经、维持内环境稳定、酸碱平衡等常规治疗。对照组给予头孢噻肟钠(悦康药业集团股份有限公司,国药准字H20054896,规格3.0 g)治疗,微量泵静脉给药,75 mg/kg,8 小时 /次。研究组给予利奈唑胺(江苏正大丰海制药有限公司,国药准字H20183529,规格100 mL∶200 mg)+头孢噻肟钠治疗,头孢噻肟钠治疗方法同对照组,同时微量泵静脉给予利奈唑胺治疗,10 mg/kg,日龄<7 d者,12 小时/次;日龄≥7 d者,8 小时/次。2组每次给药时间≥1 h,连续治疗1周。

1.4 观察指标 (1)临床疗效[6]评估。显效:临床症状消失,脑脊液常规正常,细菌培养显示阴性;有效:临床症状明显改善,脑脊液常规好转,细菌培养显示阴性;无效:不符合上述标准。总有效率为显效、有效比例之和。(2)脑脊液生化指标。于治疗后行腰椎穿刺,采集脑脊液1.5 mL,采用PUzS-600A/B全自动生化分析仪(北京西明新技术有限公司)检测治疗后糖浓度、蛋白浓度、白细胞计数(WBC)。(3)治疗前后2组血清神经损伤因子。分别采集治疗前后2组患儿静脉血5 mL,3 000 r/min离心10 min(离心半径3 cm)分离血清,-20 ℃保存待测。采用LB960化学发光分析仪(美国雅培公司)检测血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平,采用S-100A12试剂盒(美国Cygnus公司)检测血清S100钙结合蛋白B(S-100B)水平,采用48 T试剂盒(海斯特生物科技有限公司)检测血清C型利钠肽(NT-proCNP)水平。(4)治疗前后2组炎性因子。采用免疫比浊法检测血清C-反应蛋白(CRP)水平,采用ELISA法(上海赛培森生物提供CRP检测试剂盒,上海酶联生物提供TNF-α、sB7-H3检测试剂盒)检测血清肿瘤坏死因子(TNF-α)、可溶性B7同源体3(sB7-H3)水平。(5)治疗前后2组病情进展相关因子水平。采用ELISA法(福建迈新生物工程有限公司提供检测试剂盒)检测血清胰岛素生长因子-1(IGF-1)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、颗粒蛋白前体(PGRN)水平。(6)不良反应。比较2组胃肠道反应、皮肤过敏发生率。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较 对照组显效18例、有效12例、无效10例;研究组显效28例、有效10例、无效2例。研究组总有效率(95.00%)高于对照组(75.00%)(P<0.05)。见表1。

表1 2组临床疗效比较

2.2 2组脑脊液生化指标比较 研究组糖浓度高于对照组,蛋白浓度和WBC低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组脑脊液生化指标比较

2.3 2组神经损伤因子比较 治疗前,2组神经损伤因子水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,2组血清NSE、S-100B、NT-proCNP水平低于治疗前,且研究组低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组神经损伤因子比较

2.4 2组炎性因子比较 治疗前,2组炎性因子水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,2组血清CRP、TNF-α、sB7-H3水平低于治疗前,且研究组低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组炎性因子比较

2.5 2组病情进展相关因子比较 治疗前,2组血清IGF-1、MMP-9、PGRN水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,研究组血清IGF-1、MMP-9、PGRN水平低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组病情进展相关因子比较

2.6 2组不良反应发生率比较 对照组胃肠道反应3例、皮肤过敏1例;研究组胃肠道反应4例、皮肤过敏1例。2组不良反应发生率(12.50% vs 10.00%)比较差异无统计学意义(χ2=0.125,P=0.723)。

3 讨论

新生儿免疫力低下,细菌可通过上呼吸道侵入体内,在喉鼻部继续繁殖,直接进入机体血液循环,侵袭中枢神经系统,并可透过血脑屏障,促进脑膜炎发生[7]。

头孢噻肟钠具有高度杀菌活性,用药30 min内可达到血药峰浓度,且药物维持时间较长,并可穿透血脑屏障,抑制细菌细胞壁合成,维持β-内酰胺酶稳定性,改善血流动力学[8-9]。但单独使用头孢噻肟钠治疗效果不佳。利奈唑胺可结合细菌50S亚基上核糖体RNA,提高血脑屏障渗透率,抑制细菌蛋白质合成,进而发挥抗菌作用[10-11]。本研究结果显示,研究组总有效率高于对照组。表明联合治疗可提高临床疗效。利奈唑胺可破坏细菌生物被膜,扩大头孢噻肟钠对化脓性脑膜炎病原体的抗菌谱,联合用药可抑制细胞吞噬作用,促进溶酶体酶释放,进而达到理想抗菌效果。化脓性脑膜炎发生后血脑屏障通透性增加,加之细菌内毒素作用,致使机体内环境紊乱,诱发脑脊液电解质失衡,降低糖浓度。本研究中,研究组糖浓度高于对照组,蛋白浓度、WBC低于对照组。表明联合治疗可改善脑脊液生化指标,促进临床症状快速恢复。

化脓性脑膜炎患儿神经损伤程度与NSE、S-100B、NT-proCNP水平有关,其水平升高表明脑组织持续受损恶化[12]。本研究发现,治疗后研究组血清NSE、S-100B、NT-proCNP水平低于对照组。表明联合治疗可降低神经损伤因子水平。分析原因可能为头孢噻肟钠可抑制细菌繁殖,抑制中枢神经系统感染;利奈唑胺可抑制细菌70S起始复合物形成,其与头孢噻肟钠联合作用可减轻中枢神经系统炎性损伤,有效保护脑组织。化脓性脑膜炎患儿炎性因子水平升高,其水平与病情严重程度存在关联性,CRP、TNF-α、sB7-H3属于炎性介质,并可引起血脑屏障损伤[13]。本研究结果显示,治疗后研究组血清CRP、TNF-α、sB7-H3水平低于对照组。表明联合治疗对炎性反应的控制效果更佳,这对保护化脓性脑膜炎患儿中枢神经系统损伤具有重要意义。IGF-1、MMP-9、PGRN水平与化脓性脑膜炎患儿病情进展相关,其中IGF-1属于多功能细胞增殖调控因子,可参与神经细胞合成过程,并可破坏血脑屏障;MMP-9可降解细胞外基质,且对神经元具有毒性作用;PGRN属于免疫调节因子,可参与化脓性脑膜炎炎性反应过程[14]。本研究结果显示,治疗后研究组血清IGF-1、MMP-9、PGRN水平低于对照组,而治疗前后对照组病情进展相关因子比较无明显差异。表明联合治疗可减缓化脓性脑膜炎病情发展进程。这与利奈唑胺抗氧化、抗炎作用有关,同时其具有良好亲脂性,可调节机体免疫反应,减轻脑组织炎性损伤,进而促进病情恢复[15]。研究组不良反应发生率与对照组比较无明显差异,提示联合治疗具有一定安全性。

综上所述,利奈唑胺联合头孢噻肟钠治疗化脓性脑膜炎患儿安全有效,可控制炎性反应,促进病情恢复,减轻神经功能损伤。