左炔诺孕酮宫内缓释系统联合去氧孕烯炔雌醇在绝经过渡期异常子宫出血患者刮宫术后的应用效果

周婷婷

围绝经期功能失调性子宫出血(又称绝经过渡期异常子宫出血)是绝经期女性绝经前后出现无排卵功能失调性子宫出血,其发病率约占妇科门诊量的10%,并呈逐年上升趋势,临床症状为月经周期不规律、不规则阴道出血、月经量增加,随着病情发展可引起继发性贫血、感染等,严重影响女性生活质量[1]。目前临床常采用刮宫术、口服性激素等方法进行治疗,其中去氧孕烯炔雌醇为常用药物,可抑制卵巢排卵和子宫内膜发育,增加垂体性激素分泌,但长时间单独使用易增加患者依赖性,降低治疗效果[2]。左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNG-IUS)可持续释放左炔诺孕酮,抑制子宫内膜生长,提高宫腔内孕酮水平,调节性激素水平[3-4]。目前,LNG-IUS、去氧孕烯炔雌醇在绝经过渡期异常子宫出血患者刮宫术后的应用价值尚未明确,本研究预探讨对此类患者二者联合应用的临床疗效,并分析其对子宫内膜厚度、性激素水平、神经内分泌相关指标的影响,以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年3月—2022年3月我院行刮宫术的绝经过渡期异常子宫出血患者80例为研究对象,采用随机数字表法分为单一组和联合组,各40例。其中单一组年龄46～56(51.10±1.63)岁;病程6～20(11.54±2.71)个月;体质量指数20～26(23.24±0.75)kg/m2;阴道出血天数9～21(15.12±1.85)d。联合组年龄45～57(50.85±1.71)岁;病程6～23(12.03±3.54)个月;体质量指数21～25(23.06±0.52)kg/m2;阴道出血天数8～22(15.20±1.94)d。2组一般资料比较差异无统计学(P>0.05),具有可比性。本研究经本院伦理委员会批准,所有患者及其家属知情且签署知情同意书。

1.2 入选标准 纳入标准:符合绝经过渡期异常子宫出血诊断标准[5];接受刮宫术治疗者;年龄>40岁、内膜厚度>12 mm、异常子宫出血病程超过半年;已婚女性;近3个月内未接受激素、免疫抑制剂治疗。排除标准:合并宫颈恶性病变者;凝血功能障碍者;合并恶性肿瘤者;子宫、卵巢器质性病变者。

1.3 方法 2组均行刮宫术治疗,于刮宫术后第5 天,单一组予以去氧孕烯炔雌醇(华润紫竹药业有限公司,国药准字H10983129,规格:去氧孕烯0.15 mg∶炔雌醇20 μg)治疗,每次口服30 μg,2次/天,连续治疗12周。联合组在单一组基础上联合LNG-IUS(Bayer Oy,国药准字H20140237,规格:左炔诺孕酮52毫克/个)治疗,左炔诺孕酮释放量为20 μg/d,开始操作前明确子宫大小、形态、位置,在刮宫术后置入LNG-IUS,且经B超检查证实位置准确,去氧孕烯炔雌醇用法用量同单一组,连续治疗12周。

1.4 观察指标 (1)临床疗效[6]。显效:治疗后进入绝经期状态,阴道不规则出血消失,停药3个月无复发;有效:治疗后阴道不规则出血减少,停药3个月无复发;无效:不符合上述标准。总有效率为显效、有效比例之和。(2)子宫、月经状况。比较2组治疗前后子宫内膜厚度、月经量、经期、血红蛋白水平及子宫平滑肌收缩频率,使用ACUSON X600彩色多普勒超声检查仪(上海聚慕医疗器械有限公司)检测子宫内膜厚度、子宫平滑肌收缩频率;采用月经失血图法检测月经量;经期以患者主诉为准;采用血常规化验检测血红蛋白水平。(3)性激素水平。于清晨空腹下抽取外周静脉血6 mL,以3 000 r/min转速离心15 min,留取血清保存于-80 ℃,采用放射免疫法检测雌二醇(E2)、卵泡雌激素(FSH)、黄体生成素(LH)、孕酮(P)水平。(4)血管形成指标。采用ELISA法检测血清血管内皮生成因子(VEGF)、血管生成素-2(Ang-2)、一氧化氮(NO)、前列腺素2α(PGF2α)水平,VEGF、Ang-2检测试剂盒购自北京百奥莱博科技有限公司,NO检测试剂盒购自上海西唐生物公司,PGF2α检测试剂盒购自武汉艾美捷科技有限公司。(5)神经内分泌相关指标。采用ELISA法检测血清促性腺激素释放激素(GnRH)、去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)、β-肾上腺素(β-EP)水平,GnRH检测试剂盒上海西格生物公司,NE、5-HT、β-EP检测试剂盒购自上海酶联生物公司。(6)不良反应发生情况。包括恶心、胃肠道不适、呕吐、皮疹等。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较 单一组显效18例,有效14例,无效8例;联合组显效25例,有效13例,无效2例。联合组总有效率为95.00%(38/40),高于单一组的80.00%(32/40),差异有统计学意义(χ2=4.114,P=0.043)。

2.2 2组子宫、月经状况比较 治疗前,2组子宫、月经状况比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,2组子宫内膜厚度、月经量均少于治疗前,且联合组少于单一组;2组经期均短于治疗前,且联合组短于单一组;2组血红蛋白水平、子宫平滑肌收缩频率均高于治疗前,且联合组高于单一组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组子宫、月经状况比较

2.3 2组性激素水平比较 治疗前,2组性激素水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,2组E2、FSH、LH及P水平均低于治疗前,且联合组低于单一组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组性激素水平比较

2.4 2组血管形成指标水平比较 治疗前,2组血管形成指标水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,2组VEGF、Ang-2、NO水平均低于治疗前,且联合组低于单一组;2组PGF2α水平均高于治疗前,且联合组高于单一组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组血管形成指标水平比较

2.5 2组神经内分泌相关指标水平比较 治疗前,2组神经内分泌相关指标水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,2组GnRH、NE水平均低于治疗前,且联合组低于单一组;2组5-HT、β-EP水平均高于治疗前,且联合组高于单一组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组神经内分泌相关指标水平比较

2.6 2组不良反应发生情况比较 单一组出现恶心2例,胃肠道不适2例,呕吐3例,皮疹2例;联合组出现胃肠道不适2例,呕吐4例,皮疹1例。联合组不良反应发生率[17.50%(7/40)]与对照组[22.50%(9/40)]比较差异无统计学意义(χ2=0.313,P=0.576)。

3 讨论

绝经过渡期异常子宫出血发病机制与下丘脑-垂体-性腺轴功能紊乱有关,卵泡对促性腺激素敏感性降低,下丘脑-垂体对性激素正反馈机制的反应性降低,导致雌孕激素比例失衡,由于子宫内膜受单一雌激素过长时间或过高浓度的影响,发生不同程度的增生,内膜间质、血管、腺体发育不同步,当雌激素相对不足时,即可引起子宫不正常出血[7]。

去氧孕烯炔雌醇是由去氧孕烯和炔雌醇组成,其对孕激素受体具有高选择性,对雌激素受体亲和力较小,可促使内源性雌激素处于早卵泡状态,改善子宫内环境,促进子宫局部微循环[8]。LNG-IUS使用后可减少子宫内膜血管数量和阴道出血,促使子宫内膜由增生期转变为分泌期,进而抑制子宫内膜增生,并可调节雌激素过度分泌,降低炎性因子水平[9-10]。本研究结果显示,治疗后,联合组总有效率高于单一组,子宫内膜厚度、月经量少于单一组,经期短于单一组,血红蛋白水平、子宫平滑肌收缩频率高于单一组,提示联合治疗可提高临床疗效,缓解患者临床症状,增强子宫平滑肌功能。分析其原因可能与LNG-IUS、去氧孕烯炔雌醇协同作用有关,二者联合使用可抑制雌激素受体与孕酮结合,促使子宫内膜对雌激素的敏感性减弱,增强子宫内膜增生拮抗作用,有利于恢复子宫内膜厚度。同时,本研究还发现,治疗后联合组E2、FSH、LH、P水平均低于单一组,提示联合治疗可改善患者性激素水平。

子宫内膜生长与子宫内膜血管形成有关,VEGF、Ang-2、NO、PGF2α属于血管形成指标,其中VEGF水平与子宫内膜厚度呈正相关,高表达可增加子宫内膜脆性,导致阴道不规则出血;Ang-2高表达可激活血管生成信号途径,促进子宫内膜细胞增殖;NO可调节子宫内膜血管舒缩平衡;PGF2α水平变化与阴道出血程度有关[11]。本研究发现,治疗后,联合组VEGF、Ang-2、NO水平低于单一组,PGF2α水平高于单一组,表明联合治疗可影响子宫内膜血管形成。有研究[12]表明LNG-IUS可抑制子宫内膜新生血管形成,促使子宫内膜、腺体血供减少,但关于其具体机制仍需进一步探讨。绝经过渡期异常子宫出血患者存在神经内分泌紊乱,GnRH、NE、5-HT、β-EP属于神经内分泌相关指标。围绝经期女性体内雌孕激素变化,负反馈引起GnRH释放量增加;5-HT、β-EP水平降低可引起神经内分泌功能紊乱,β-EP水平降低导致其对NE的抑制作用减弱,促使NE释放量增加[13-14]。本研究结果显示,治疗后,联合组GnRH、NE水平低于单一组,5-HT、β-EP水平高于单一组,提示联合治疗可调节神经内分泌功能,这可能与LNG-IUS可抑制促性腺激素分泌有关[15]。本研究中2组不良反应发生率比较差异无统计学意义,提示联合治疗具有一定安全性。

综上所述,绝经过渡期异常子宫出血患者刮宫术后采用LNG-IUS联合去氧孕烯炔雌醇治疗疗效确切,可改善患者临床症状和性激素水平,抑制子宫内膜血管形成,纠正神经内分泌紊乱状态,且具有一定安全性。