耳穴贴压相关疗法干预脑卒中后失眠效果的网状Meta分析

朱杏茹,林芯宇,黄海超,朱凯悦,盖 薇,王 晶

1．天津中医药大学研究生院,天津301617;2.天津中医药大学护理学院;3．广州中医药大学深圳临床医学院;4．天津中医药大学第一附属医院 国家中医针灸临床医学研究中心

脑卒中由脑血管器质性损伤引起,是全球第二大死亡和残疾原因,死亡人数占比约为11%[1]。随着人口老龄化,脑卒中的发病率和患病率预计将显著上升。脑卒中增加了全球疾病负担,并对病人及其家庭和社会施加了沉重压力[2]。失眠是脑卒中病人常见的并发症,脑卒中后1个月失眠发生率约为59.5%[3]。卒中后失眠不仅会影响病人功能恢复[4],降低病人生活质量[5],还会增加病人的死亡率和致残率[6]。目前临床治疗脑卒中后失眠最常采用口服西药对症治疗,但长期服用易产生成瘾性和耐药性[7-8]。耳穴贴压相关疗法在治疗脑卒中后失眠方面具有较好疗效,不良反应少,病人依从性也较高[9-10]。现有Meta分析[9]仅将耳穴贴压相关疗法与西药进行比较,未见比较不同耳穴贴压相关疗法间疗效的报道。本研究旨在采用网状Meta分析的方法,比较不同耳穴贴压相关疗法之间的疗效,以期为临床提供证据支持和决策参考。

1 资料及方法

1.1 文献检索策略

计算机检索中国知网(CNKI)、万方数据库(WanFang Database)、维普数据库(VIP)、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)、PubMed、EMbase、the Cochrane Library、Web of Science,搜集耳穴贴压相关疗法干预脑卒中后失眠的随机对照试验(RCT),检索时限为建库至2022年8月9日。检索采用主题词和自由词相结合的方式,中文检索词包括脑卒中、中风、失眠、耳穴贴压、耳穴压籽等;英文检索词包括stroke、insomnia、auricular acupressure、ear acupressure等。同时,追溯纳入研究的参考文献,以补充获取相关文献。以PubMed为例,具体检索策略如下。

#1 stroke[MeSH]OR cerebrovascular disease[Title/Abstract]OR cerebral infarction[Title/Abstract]OR cerebral hemorrhage[Title/Abstract]OR apoplexy[Title/Abstract]OR cerebrovascular attack[Title/Abstract]OR cerebrovascular accident[Title/Abstract]

#2 sleep[MeSh]OR sleep wake disorders[MeSH]OR insomnia[Title/Abstract]OR sleep disorder[Title/Abstract]OR sleep disturbance[Title/Abstract]OR sleep problem[Title/Abstract]OR sleep*[Title/Abstract]OR wakeful*[Title/Abstract]OR sleepless*[Title/Abstract]

#3 ear acupressure[Title/Abstract]OR auricular acupressure[Title/Abstract]OR auricular pressure[Title/Abstract]OR auricular point sticking[Title/Abstract]OR auricular-plaster therapy[Title/Abstract]OR auriculotherapy[Title/Abstract]OR auricular plaster[Title/Abstract]

#4 #1 AND #2 AND #3

1.2 纳入标准

①研究类型:随机对照试验,语种限定为中文、英文。②研究对象:纳入的病人需符合《中国脑血管疾病分类2015》[11]中的脑卒中诊断标准,且为符合失眠症诊断标准的成年人(年龄>18岁),其性别、种族不限;③干预措施:试验组采用耳穴贴压相关疗法,包括单纯耳穴贴压或耳穴贴压联合一种其他疗法,对照组采用西药治疗;采用耳穴贴压相关疗法必须为不同类型的耳穴贴压相关疗法之间的疗效比较;④结局指标:临床有效率(痊愈+显效+有效)[12]、匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI)评分[13]、不良反应。

1.3 排除标准

①数据错误的文献;②结局指标不符合纳入标准的文献;③重复发表的文献选最具代表性的一篇;④有特定睡眠疾病或诊断为脑卒中后失眠伴发其他精神疾病(抑郁、焦虑等)的病人;⑤对于某3种疗法的比较,如若仅检出1篇符合标准的文献,则不纳入研究。

1.4 文献筛选和资料提取

由两名经过专业培训的研究人员独立进行文献筛选和资料提取,结果经双人交叉核对,如遇分歧或争议,经讨论或咨询第3方解决。资料提取包括作者、年份、样本量、年龄、病程、干预措施、疗程、结局指标。

1.5 文献质量评价

2名研究者严格根据 Cochrane 5.3偏倚风险评估工具独立评价,并交叉核对结果。文献完全符合标准,表示低风险偏倚,质量评价等级为A级;部分满足标准,表示中度风险偏倚,质量评级为B级;完全不满足标准,表示高风险偏倚,质量评级为C级。评价者之间意见不同时,则进行讨论或与第3方协商解决。

1.6 统计学方法

本研究基于频率学框架使用Stata SE 17进行网状Meta分析,研究指标若为分类变量则采用比值比(odds ratio,OR),若为连续变量则采用加权均方差(mean difference,MD),并均以效应值及其95%置信区间(credibility interval,CI)表示。证据网络图中,圆点表示样本量大小,线条的粗细代表研究的数量。当证据网络图中存在闭合环时,需进行环的不一致性检验(loop inconsistency)来评估直接比较与间接比较结果的一致程度。使用累积排序概率图下面积 (surface under cumulative ranking area,SUCRA)对每项结局指标的干预措施进行排序。绘制校正-比较漏斗图检验纳入研究是否存在发表偏倚、研究间是否存在小样本效应。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初步检索到497篇相关文献,导入EndNote后去除重复文献286篇,阅读题目及摘要后去除134篇,阅读全文后纳入35篇文献进行定量分析[14-48],文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征

纳入35项研究的样本量50～154例;涉及9种干预措施,包括耳穴贴压、西药、耳穴贴压联合西药、耳穴贴压联合针刺、耳穴贴压联合中药、耳穴贴压联合穴位敷贴、耳穴贴压联合中药足浴、耳穴贴压联合情志护理、耳穴贴压联合音乐疗法;所有研究均描述基线具有可比性,纳入研究基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

纳入文献样本量(例)TC 年龄(岁) TC 病程(年) TC干预措施TC疗程 结局指标舒适等[31]2021353560.02±8.5658.67±9.260.25±0.110.27±0.13A+DB1个月①②张丽娜[32]201630306467A+DB20 d①陈锦泳等[33]2020303056.64±12.3657.35±11.35A+EB1个月③梁冰莲等[34]2015303051.0±10.150.0±10.33.0±4.23.0±4.3A+EB2周①②王文芳等[35]2020414161.9±5.661.6±6.80.38±0.050.39±0.07A+EB4周①③李峰等[36]2021303049.43±4.3352.00±5.430.95±0.380.86±0.43A+FB30 d①②宋雪梅[37]2014303056.356.3A+FB1周①杜何欣等[38]201540404738～53A+GB3周①②聂芬芬[39]2020282859.57±9.3259.68±9.460.15±0.110.15±0.10A+GB4周①②史春梅[40]2020454562.82±3.1261.48±3.250.17±0.040.16±0.04A+DA+B3周②林悦佳等[41]2017454064.32±4.0764.32±4.070.16±0.040.16±0.04A+DA+B3周①②③胡世荣等[42]2017303058～6858～67A+EA4周①②张久梅等[43]2020474760.23±4.7561.23±5.020.44±0.100.48±0.11A+EA6个月①②姜正荣等[44]2015303063.40±5.0361.77±7.77A+FA2周①薛金玉[45]2021363666.42±4.5365.32±4.562.44±0.452.46±0.42A+FA2周②Cai等[46]2015777763.9±10.464.5±12.60.05±0.030.04±0.03A+HA30 d①章亚娣等[47]2016353674.40±9.3874.7±13.14.2±3.74.4±3.3A+BB30 d②王利洪[48]2011363258.16±13.2057.35±14.420.13±0.030.13±0.03A+BB3周①

2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果

19项研究[16-18,20,22-23,26-27,30,33-36,39-42,45-46]采用随机数字表,计算机随机、区组随机、抽签随机各1项[14,24,28],其余仅提及“随机”字样,具体随机方法未进行描述。1项研究[20]进行了分配隐藏。1项研究[20]对结果测评者实施盲法。2项研究[18,39]存在失访情况,其余研究结局数据均完整。1项研究[27]存在选择性报告结果,体现在未报告不良反应。其他偏倚来源方面,1项研究[46]为低风险,其余均为不清楚。纳入35项研究的质量评价均为B级。偏倚风险评估见图2。

图2 纳入研究偏倚风险比例图

2.4 临床有效率网状Meta分析

2.4.1 网状证据图

29项研究报道了有效率,包括9种干预措施,涉及2 270例病人,形成12种直接比较、4个闭合环,证据网络见图 3。“耳穴贴压+针刺相比西药”与“耳穴贴压+中药相比西药”的研究数量最多(7个),“耳穴贴压+中药”的研究样本量最大(308例)。

图3 有效率的证据网络

2.4.2 不一致性检验

整体不一致性检验显示,有效率的一致性模型和不一致性模型差异无统计学意义(P>0.05),同时节点劈裂法检验显示局部不存在不一致性(P>0.05)。环不一致性检验结果显示:IF值介于0.34～1.60,95%CI下限均包含0,说明4个闭合环直接比较和间接比较一致性较好。见图4。

图4 有效率的不一致性检验

2.4.3 网状Meta分析

对纳入研究进行网状Meta分析,产生的36个两两比较中有11个差异有统计学意义。在有效率方面,由OR及95%CI可知:耳穴贴压联合针刺、联合中药、联合穴位敷贴、联合中药足浴相比于单纯西药或单纯耳穴贴压疗效更佳;耳穴贴压联合中药优于耳穴贴压联合西药、联合情志护理;耳穴贴压联合音乐疗法优于西药;其余干预措施两两比较差异无统计学意义。见图5。

图5 有效率的网状Meta分析[OR(95%CI)]

2.4.4 累积排序概率图

累积排序概率图结果显示,耳穴贴压联合中药成为最佳干预措施可能性最大。9种干预措施有效率从高到低排序依次为:耳穴贴压联合中药(0.871)、耳穴贴压联合中药足浴(0.756)、耳穴贴压联合穴位敷贴(0.732)、耳穴贴压联合针刺(0.660)、耳穴贴压联合音乐疗法(0.607)、耳穴贴压联合西药(0.386)、耳穴贴压联合情志护理(0.225)、耳穴贴压(0.209)、西药(0.052)。见图 6。

图6 有效率的累积概率排序

2.4.5 发表偏倚和小样本效应评价

漏斗图中圆点代表纳入的各项研究,不同颜色表示不同的干预措施。大部分圆点对称分布于垂线两侧,但底部左右两侧存在差异,提示研究可能存在发表偏倚或小样本效应。有效率的校正-比较漏斗图见图7。

图7 有效率的校正-比较漏斗图

2.5 PSQI评分网状Meta分析

2.5.1 网状证据图

26项研究报道了PSQI评分,涉及9种干预措施、2 086例病人,形成12种直接比较,各干预措施间有4个闭合环形成。“耳穴贴压+针刺相比西药”的研究数量最多(7个),“耳穴贴压”的研究样本量最大(330例)。见图 8。

图8 PSQI评分的证据网络

2.5.2 不一致性检验

整体不一致性检验显示,PSQI评分的一致性模型和不一致性模型差异无统计学意义(P>0.05),同时节点劈裂法检验显示局部不存在不一致性(P>0.05)。环不一致性检验结果显示:“西药-耳穴贴压联合西药-耳穴贴压联合中药”闭合环IF=2.27,95%CI[0.54,3.99],提示直接比较和间接比较存在不一致性,其余3个闭合环一致性较好。见图9。

图9 PSQI评分的不一致性检验

2.5.3 网状Meta分析

对纳入研究进行网状Meta分析,产生的36个两两比较中有11个差异具有统计学意义。在改善PSQI评分方面,由MD及95%CI可知:耳穴贴压单用或联合针刺、联合中药、联合穴位敷贴、联合中药足浴、联合音乐疗法优于西药;耳穴贴压联合中药、联合穴位敷贴、联合音乐疗法优于耳穴贴压联合西药;耳穴贴压联合穴位敷贴优于耳穴贴压单用或联合情志护理;其余干预措施两两比较差异无统计学意义。见图 10。

图10 PSQI评分的网状Meta分析[MD(95%CI)]

2.5.4 累积排序概率图

累积排序概率图结果显示,耳穴贴压联合穴位敷贴成为最佳干预措施可能性最大。9种干预措施改善PSQI评分从高到低排序依次为:耳穴贴压联合穴位敷贴(0.899)、耳穴贴压联合音乐疗法(0.858)、耳穴贴压联合中药(0.640)、耳穴贴压联合中药足浴(0.638)、耳穴贴压联合针刺(0.612)、耳穴贴压(0.385)、耳穴贴压联合情志护理(0.217)、耳穴贴压联合西药(0.199)、西药(0.052)。见图 11。

图11 PSQI评分的累积概率排序

2.5.5 发表偏倚和小样本效应评价

漏斗图底部左右两侧存在不对称,提示研究可能存在发表偏倚。有1项研究分布在95%CI线上,提示可能存在小样本效应。PSQI评分的校正-比较漏斗图见图 12。

图12 PSQI评分的校正-比较漏斗图

2.6 不良反应

共9项研究[16-17,19-20,23-24,33,35,41]报道了不良反应的发生情况,1项研究[16]报道未见不良反应,其余8项研究的不良反应发生情况见表 2。将可以进行定量分析的4项干预措施为耳穴贴压+针刺相比西药[16-17,19-20],2项干预措施为耳穴贴压相比西药[23-24],2 项干预措施为耳穴贴压+穴位敷贴相比西药[33,35]的研究纳入Meta分析。结果显示:耳穴贴压单用或联合针刺、联合穴位敷贴的不良反应发生率相比西药差异有统计学意义[OR=0.01,95% CI(0.00,0.11),P<0.000 1;OR=0.16,95% CI(0.05,0.47),P=0.001;OR=0.16,95% CI(0.04,0.59),P=0.006]。

表2 不良反应发生情况

3 讨论

卒中后失眠是卒中引起的经脉痹阻,气机逆乱,气血虚少,脏腑阴阳功能失调所致[49]。耳为宗脉汇聚之地,脏腑之气血上升头面而通于耳窍,耳与经络及脏腑密切相关。耳穴贴压疗法通过刺激耳部穴位可以达到疏通经络、平衡阴阳、调理脏腑的功效,有效改善病人的失眠症状[50]。近年来,耳穴贴压因较好的临床疗效及良好的依从性而被越来越多的病人所接受[51],同时也被国内相关指南纳入其中[52]。在临床实践中,耳穴贴压常与中药、针刺等联合应用,但不同联合疗法间缺乏直接比较的证据,因此,本研究对不同耳穴贴压相关疗法治疗脑卒中后失眠的相关指标进行排序,以期为临床治疗方案的选择提供更多的循证医学依据。

本研究结果显示:在临床有效率方面,耳穴贴压联合疗法优于单纯耳穴贴压或西药,其中耳穴贴压联合中药效果最优。有研究表明,中药通过改善多种神经递质的代谢、调节细胞活性因子、调节下丘脑-垂体-肾上腺轴功能和调节褪黑素分泌等机制来改善失眠[53]。中药治疗失眠常用的药物有酸枣仁、甘草、首乌藤等[54]。酸枣仁有养肝、宁心安神的功效,药理研究表明,酸枣仁提取物酸枣仁总皂苷能改善失眠大鼠睡眠,其作用机制可能与调节烟酸和烟酰胺代谢有关[55]。首乌藤养心安神、疏通经络,其提取物首乌藤苷类、总黄酮、总蒽醌均能有效改善失眠[56]。在改善PSQI评分方面,与西药相比,耳穴贴压联合疗法与单纯耳穴贴压更优,以耳穴贴压联合穴位敷贴排在首位。西药、耳穴贴压联合西药、耳穴贴压联合中药之间的直接、间接比较结果存在不一致性,可能与各独立研究之间的耳穴贴压治疗方案、药物治疗种类不同,导致存在明显的临床异质性有关。穴位敷贴是在中医理论的指导下,对人体相应穴位贴敷适宜的外用药物的一种治疗方法,既可以刺激穴位,又能使药物的有效成分通过皮肤吸收,发挥双重治疗作用。穴位敷贴治疗失眠最常用的药物为吴茱萸,穴位为涌泉穴[57]。吴茱萸主入肾经、心包经,具有安神定志的功效。涌泉为足少阴肾经井穴,可引气血下行、滋阴降火、宁气安神[58]。现代研究表明,吴茱萸敷贴涌泉穴治疗失眠,可能与兴奋五羟色胺能神经元,抑制蓝斑等机制有关[59]。在不良反应方面,总体上试验组的不良反应类型、发生人数明显少于西药对照组,耳穴贴压单用或联合针刺、联合穴位敷贴相比于西药安全性更高。长期服用睡眠药物可使病人耐药性和药物依赖性增加,随着服药剂量及时间的增加,药物对机体的毒副作用也随之升高。因此,耳穴贴压相关疗法安全性更高,值得进一步临床研究和推广。

局限性主要表现在:①纳入研究质量较低,部分文献未描述随机分配方案的产生。②纳入研究存在一定的临床异质性及发表偏倚,可能对本研究结论有一定影响,需要结合临床进一步讨论。③本研究未纳入只有1项研究报告的干预措施对比,可能存在纳入偏倚。④从原始研究中所得数据有限,各疗法的远期疗效无法进行评估。⑤仅有9篇文献报告不良反应,所以未对不良反应指标进行排序。

4 小结

综上所述,8种耳穴贴压相关疗法在临床有效率和改善PSQI评分方面优于西药,以耳穴贴压联合中药、耳穴贴压联合穴位敷贴效果最优。在临床实践中,可根据病人意愿并结合循证依据优先考虑。但本研究存在一定的局限性,需慎重看待排序结果。建议今后开展更多双盲、多中心、大样本的随机对照试验,并增加远期疗效、不良反应等指标,以进一步论证不同疗法的疗效和安全性。