血友病性骨关节病患者疼痛管理的研究进展

张晶晶 王瑞 金帅捷 童培建

[摘要] 血友病为一种遗传性出血性疾病，因凝血因子活性不足，导致关节、肌肉反复出血，慢慢形成血友病性骨关节病。本文从急性疼痛、慢性疼痛两方面综述血友病性骨关节病患者的疼痛治疗策略。[关键词] 血友病；血友病性滑膜炎；血友病性关节炎；疼痛[中图分类号] R552；R68；R681 [文献标识码] A [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.12.029血友病是一种罕见的先天性出血性疾病，包括血友病A 和血友病B。血友病患者的凝血因子基因发生变异，缺乏凝血因子Ⅷ和凝血因子Ⅸ[1]。血友病流行率年度调查结果显示，全球血友病预期病例数为1 125 000 例，其中约有418 000 例患者为严重血友病病例[2]。血友病患者反复出现关节内积血、含铁血黄素堆积、血管翳形成以及慢性炎症细胞浸润，促使关节滑膜炎和软骨的破坏[3]，最终发展为慢性血友病性关节炎。

随着凝血因子的普及，血友病治疗效果得到显著提高，但目前仍没有可有效遏止血友病性关节炎发展的治疗方法。血友病患者晚期常出现关节疼痛、畸形、功能障碍等，严重影响患者生活质量，给社会带来巨大经济负担[4-5]。本文笔者根据相关文献和自身经验，介绍成人血友病性骨关节病患者的疼痛管理策略。

1 血友病患者的疼痛

国际疼痛研究协会对疼痛的定义：与实际或潜在组织损伤相关或类似的不愉快的感官和情感体验[6]。疼痛分为慢性疼痛分为伤害性疼痛、疼痛性疼痛和神经性疼痛3 种。伤害性疼痛由神经通路活动引起，继发于实际刺激或可能损害组织的刺激，为局部疼痛。疼痛性疼痛是由疼痛信号异常处理引起的疼痛，其特征不是明显的伤害感受器或神经病变的激活，“但临床和心理物理学发现表明伤害性功能改变”。疼痛性疼痛可单独发生，也可作为伤害性疼痛或神经性疼痛的个体合并症[7]。神经性疼痛为躯体感觉神经系统损伤或疾病引起的疼痛。与伤害性疼痛比较，神经性疼痛通常与感觉异常相关，如异常性疼痛、更突出的疼痛发作。

血友病患者的疼痛分为急性疼痛和慢性疼痛。血友病患者急性疼痛一般是关节、肌肉出血或深层组织出血所致，表现为关节内异常刺痛感、疼痛、肿胀以及关节皮肤发热、活动范围减小或完全丧失功能[8]。血友病患者慢性疼痛一般由慢性关节病变所致，每周发生1 次以上，持续3 个月或更长时间[9]。最常见的类型是伤害性疼痛，少部分与神经性疼痛有关，还有的与中枢敏化导致的疼痛性疼痛有关[10]。血友病性骨关节病患者的疼痛治疗按照多模式、多专业策略进行[11]。血友病患者疼痛管理应以凝血因子替代治疗为主，视患者实际情况选择镇痛药物、手术治疗、心理治疗等手段。

2 出血管理

2.1 急性出血

血友病患者关节内急性出血进展迅速，通常表现为关节肿胀、刺痛，并伴有皮肤温度升高、关节活动受限等症状。关节内出血会诱导产生关节内炎性物质，进而增加出血风险，形成“出血-关节炎性环境-再出血”恶性循环。急性关节出血的推荐治疗方法是凝血因子替代，以控制急性出血。血友病A患者的首选治疗方案是基因重组因子Ⅷ制剂或血浆源性因子Ⅷ浓缩物，次之治疗方案为冷沉淀或新鲜冰冻血浆；血友病B 患者首选基因重组因子Ⅸ制剂，次之治疗方案为凝血酶原复合物浓缩物或新鲜冰冻血浆[12]。凝血因子Ⅷ和凝血因子Ⅸ半衰期不同，分别需每8～12h 输注1 次凝血因子Ⅷ，或每天输注1次凝血因子Ⅸ。低滴度抑制剂患者的出血通常可通过增加凝血因子Ⅷ/凝血因子Ⅸ剂量予以控制。对于高滴度抑制剂患者，旁路药物可用于出血管理[13]。在血友病患者关节急性出血的研究中，与使用推荐剂量（10U/kg）比较，小剂量治疗（5U/kg）在疼痛和出血控制方面的总体效果和差异无统计学意义。除凝血因子替代疗法外，使用阵痛药，制动、关节保护、冰敷、加压包扎、抬高患肢等常规手段也是可行的[14]。冰敷在血友病患者中的止血作用存在争议。一方面，有研究表明冰敷可减轻关节炎症，控制关节肿胀；另一方面，有研究指出，冰敷可能会影响凝血酶活性，与血小板功能受损有关，可能会导致进一步出血[15]。关节穿刺术适用于急性期关节内大量出血患者，可改善关节功能。De 等[16]研究表明，与常规治疗方法比较，将穿刺和血液学治疗方法应用于急性关节积血的早期阶段，可能会促进血友病患者急性关节积血后的康复。

2.2 反复性出血

长期反复出血血友病患者多数会发展为血友病性慢性滑膜炎。动脉栓塞以超选择性方式对目标关节所有患病动脉去血管化，可作为血友病性假瘤切除的辅助手段，但由于其侵入性强，且动脉穿刺危险性大，需在补充凝血因子和无菌条件下进行[17]。另外，也可选择滑膜切除术治疗反复性出血。滑膜切除术包括放射性滑膜切除术（radioactive synovectomy，RS），化学性滑膜切除术（chemical synovectomy，CS），是通过切除病变滑膜，达到改善症状和降低出血频率的目的，临床上根据患者实际情况选择合适的术式[18]。

3 血友病性慢性关节病的处理

3.1 血友病性滑膜炎

血友病性滑膜炎的治疗通過抑制滑膜活化，减少炎症，达到保持关节结构和功能完整性的目的。对于患有慢性滑膜炎的血友病患者，建议先行非手术治疗，包括补充凝血因子、药物控制疼痛、减少炎症及个体化的康复治疗。如慢性滑膜炎持续存在且频繁出现复发性出血，则应考虑行滑膜切除术。非手术滑膜切除术， 包括放射性滑膜切除术（radioactive synovectomy，RS）或化学性滑膜切除术（chemical synovectomy，CS）。RS 具有创伤小、操作简单、疗效明显、性价比高、并发症少的优点。90Y、186Re、169Er、32P 是常见的放射性同位素[19]，国内在RS 手术中使用最多的是32P。在RS 中，高能量β 粒子进入滑膜最内层细胞层，使滑膜纤维化和硬化，减少关节内炎症活动，缓解肢体疼痛[20]。需要注意的是，经RS 治疗后的关节应使用夹板固定，48h 后拆除。

皮肤灼烧是常见并发症，术者应仔细操作。另外，核素存在影响青少年骨骼发育的潜在风险，推荐12 岁以上人群使用。当核素不可获取或RS 治疗效果不佳时，可选用利福平或土霉素行CS。CS 可能会引起疼痛，应与关节内局部麻醉剂联合使用，并根据需要口服镇痛药。开放式滑膜切除术因费用高昂、手术创口大、术后活动度降低、并发症多等缺点，已逐渐被淘汰。随着关节镜手术技术的发展，关节镜滑膜切除术（arthroscopic synovectomy，AS）逐步取代开放式滑膜切除术。单关节受累的亚急性或慢性滑膜炎患者最适合行AS。AS 的成功与否与多种因素相关，包括关节镜手术经验丰富的医师、熟知血友病知识的血液科医生以及患者的良好依从性等[21]。

3.2 血友病性关节炎

血友病性关节炎患者发展至关节畸形期，伴隨无法忍受的剧痛，关节置换术是首选治疗方案[22]。关节置换术后存在感染或关节置换疗效不佳的情况，可选择关节融合术。现已被证明，踝关节融合术可有效缓解成人疼痛，并提供良好的功能，是血友病性踝关节病变首推治疗方案[23]。关节周围截骨术可纠正关节的解剖力线，对于年龄相对较小、关节病变较轻的血友病患者，也是一种可行的治疗方法[24]。Cho 等[25]研究表明，利用胫骨平台高位截骨术可有效纠正年轻血友病患者的内翻畸形，推迟关节置换手术时间。关节置换术可最大限度改善患者关节功能，提高生活质量，但需重点关注骨科手术相关并发症[26]。

4 药物干预

血友病患者的疼痛通常需要药物的联合控制。目前，关于血友病患者药物疼痛管理的循证研究证据较少，多数来源于专家共识、病例报道和观察性研究。世界血友病联盟指南[27]指出，应首选对乙酰氨基酚/扑热息痛控制疼痛。

4.1 对乙酰氨基酚

目前，对乙酰氨基酚是血友病患者轻中度急性或慢性关节疼痛的一线药物。对乙酰氨基酚通过抑制环氧化酶（cyclooxygenase，COX）-1 抑制剂的作用，发挥镇痛作用。对乙酰氨基酚在细胞色素P450酶的参与下，在肝脏中进行N-羟基化，形成有毒代谢物N-乙酰对苯醌亚胺。因此，在减肥、酗酒、药物合用（利福平、苯巴比妥类、卡马西平）或艾滋病、肝炎感染等情况下，对乙酰氨基酚的过度使用可能会导致严重的肝损伤或肝衰竭[28]。长期使用也可能导致肾功能紊乱、血压升高、心脏梗死发病率增加[29-30]。

4.2 选择性环氧化酶抑制剂

非甾体抗炎药物具有镇痛、解热和抗炎作用，广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎引起的关节疼痛治疗中。它通过非选择性抑制体内环氧化酶活性，减少局部前列腺素的生物合成。COX-1 对血小板聚集起重要作用，具有减少胃黏液分泌的不良作用，增加胃肠道出血风险[31]。考虑到血友病患者出血风险大，选择性COX-2 抑制剂胃肠道出血风险较低，因此推荐其作为二线治疗方案。

关于血友病患者使用选择性COX-2 抑制剂的相关文献较少。塞来昔布可显著降低胃肠道风险，不会干扰血小板血栓素合成，对血友病患者来说是一种有效的抗炎镇痛药物。此外，在使用COX-2 抑制剂治疗期间需定期监测患者血压和肾功能。对于轻度或中度肝功能障碍患者，应监测肝功能，并降低最大剂量。

4.3 阿片类药物

长期使用阿片类药物存在药物成瘾风险，应避免将其作为阵痛药物长期使用[32]。如非阿片类药物未能达到预期镇痛效果，或疼痛强度很高，建议在急性期尽快使用阿片类药物补充治疗。阿片类药物根据其镇痛作用分为弱阿片类和强阿片类药物。使用阿片类药物的首要原则是低剂量开始、慢剂量进行。同时，还要注意阿片类药物可能发生的不良反应，包括胃肠运动减弱、镇静、呼吸抑制、焦虑、耐受和药物成瘾[33]。

4.4 其他药物

长期、反复疼痛均会影响血友病患者的心理状态，出现神经性疼痛，可选择抗惊厥和抗抑郁药物。加巴喷丁和普瑞巴林等抗惊厥药物是治疗神经性疼痛的一线药物，其不良反应包括镇静、恶心、呕吐、头痛、头晕、共济失调等[34]。抗抑郁药物选择性5-羟色胺再摄取抑制剂可抑制血小板聚集，出血风险增加，须谨慎使用。糖皮质激素因其具有较强的抗炎、镇痛作用，也被用于缓解血友病患者的疼痛。与糖皮质激素类似，关节内注射玻璃酸钠也显示出良好的治疗效果[35]。

富集血小板血浆由外周血经梯度离心所得，含丰富的生长因子，在促进软骨修复、基质重塑和血管生成中发挥关键作用。Liou 等[36]研究证实，关节内玻璃酸钠联合富集血小板血浆注射能有效改善血友病性关节炎的疼痛症状，改善关节功能。

综上，疼痛严重影响血友病患者的生活质量，血友病患者疼痛的管理需多学科、多模式合作。凝血因子替代治疗是基础，在此基础上应联合药物、康复、心理治疗等手段。

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（收稿日期：2022–10–05）

（修回日期：2023–02–08）