浅谈制药企业数据完整性建设之时间管理

摘 要 本文根据制药企业的数据完整性建设趋势，分析制药国际化道路上各法规和指南中对时间戳的管理要求，结合制药企业的特点，给出时间同步的实现方法和在实践中应关注的事项，用以提高制药企业时间管理水平，促进数据完整性。

关键词 数据完整性 时间管理 时间同步 时间戳

中图分类号：R951 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2023）07-0060-05

引用本文 王静. 浅谈制药企业数据完整性建设之时间管理[J]. 上海医药， 2023， 44（7）： 60-64.

Time management of data integrity construction in pharmaceutical enterprises

WANG Jing

（Shanghai SPH Zhongxi Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 201806， China）

ABSTRACT The management requirements of timestamps in various regulations and guidelines on the road of pharmaceutical internationalization were analyzed according to the trend of data integrity construction of pharmaceutical enterprises， and the implementation method of time synchronization and the matters needing attention in practice were presented by combination of the characteristics of pharmaceutical companies， so as to improve the time management level of pharmaceutical enterprises and promote data integrity.

KEY WORDS data integrity； time management； time synchronization； timestamp

近年來，国家集采、药品上市许可持有人制度、新版《药品管理法》等政策与法律法规不断推进了我国制药企业创新发展，也不断提高了质量管理水平。同时，在工业4.0的技术发展趋势下，无论是传统制药企业还是新型创新型制药企业都在采用多种方法优化工艺和生产流程，智能化、科学化管理药品生产全流程，向价值链高端进发。各国药品监管机构及主流医药组织也陆续出台法规、行动指南等规范药品全生命周期的数据可靠性管理[1]。中国制药企业要在国际药品市场上发挥更大作用，势必要提高数据的完整性。2020年12月1日起实施的《药品记录与数据管理要求（试行）》，2022年6月27日国家药品监督管理局信息中心、食品药品审核查验中心发布《疫苗生产检验电子化记录技术指南（试行）》，均提示着制药企业数据完整性的管理已进入到国家重点监督层面。

1 药品生产的数据完整性与时间同步

数据完整性是指数据的准确性和可靠性，用于描述存储的所有数据值均处于客观真实的状态[2]。制药企业数据完整性是指遵循ALCOA+原则，该原则定义了数据应具有可归因性（attributable）、易读性（legible）、同时性（contemporaneous）、原始性（original）、准确性（accurate），同时也应具有完整性（complete）、一致性（consistent）、持久性（enduring）、可获得性（available when needed）[3]。制药企业无论是流水线生产和独立式生产都需要通过时间管理（时间同步）保证数据记录的完整性，以用于质量回溯、质量保证（quality assurance， QA）措施和问题重现。越来越多的制药企业开始使用计算机化系统来完成生产、检验等环节，并逐步建立起药品信息化追溯体系[4]。计算机化系统时间，即时间戳，作为重要数据，其管理显得非常重要。

1.1 各国关于时间管理的要求

我国《药品生产质量管理规范（2010年修订）》规定批生产记录的内容应当包括“生产以及中间工序开始、结束的日期和时间”；《药品记录与数据管理要求（试行）》要求“保证记录时间与系统时间的真实性、准确性和一致性”，要求用户登录管理中记录操作时间并进行“时间戳的变更或修改”的操作权限控制。

《美国联邦法规》（Code of Federal Regulations， CFR）第21篇《食品和药品》要求“使用安全的、计算机产生的、时间印记的审核跟踪，以便独立地记录操作者登录和建立、修改或删除电子记录的行为的日期和时间”。

欧洲化学工业委员会下的活性药物成分委员会（Active Pharmaceutical Ingre-dients Committee， APIC）《基于风险的数据完整性管理实践指南》要求“时间日期设置进行权限控制”，且一条具体数据的元数据须包括准确的时间戳。

1.2 时间同步管理的要素分析

目前各国法规和指南均对时间戳提出了相关要求，并在药物非临床研究质量管理规范（good laboratory practice， GLP）、药物临床试验质量管理规范（good clinical practice， GCP）、药品生产质量管理规范（good manufacturing practice， GMP）等生命科学行业良好实践指南和法规检查活动中关注该项内容（这些生命科学行业良好实践指南和法规检查活动通用缩写为GxP），但目前国际上暂无具体、统一的要求用于指导制药企业。

1.2.1 时间同步管理的范围

制药企业在日常生产、检验、存储、运输过程中使用到的系统、设备、仪器及时钟，均会涉及时间的显示与记录。企业自身应该根据时间记录的要求和可执行性进行确定时间同步的受控范围，一方面要明确哪些部件上显示的时间须做同步处理，另一方面要确定某一部件上显示的时间可以用于哪些事件来使用。

1.2.2 标准时间与权限分配

时间同步应先确定标准时间，并使用标准时间对管理范围内的时钟进行时间同步。只有系统管理员才应具备足够的权利进行时间同步管理相关设置，非管理员身份应仅有只读权限[5]。

1.2.3 时间同步频率与误差

时间同步频率和误差允许范围是时间同步管理的2项重要指标。只有制定合理、可行的同步频率和误差允许范围，才可以执行落地。同步频率是指时间同步动作执行的频率。误差范围是指某设备自身的显示时间与标准时间之间可接受的误差区间。

2 时间同步管理的实现方式

当制药企业确定了本厂时间同步管理的基本要求后，应考虑该采取哪些方式实现时间同步管理要求，一般可分为自动时间同步和手动时间同步。

2.1 自动时间同步

自动时间同步方式根据标准时间来源不同，可分为互联网时间同步和卫星时间同步2种实现方式。

2.1.1 互联网时间同步

当制药企业的生产设备能够与互联网连接时，可采用互联网时间同步方案，其拓扑架构如图1所示。整个时间同系统可以分为公用标准时间服务层、本地时间服务层、时间同步执行层。本地时间服务层与公用标准时间服务层物理上通过广域网连接，逻辑上本地时间服务层是公用标准时间服务层的客户端，通过网络时间协议（network time protocol， NTP）实现时间同步，获得标准时间。本地时间服务层与时间同步执行层之间通过局域网连接，本地时间服务层是时间服务器，时间同步执行层是客户端，客户端通过NTP协议实现与标准时间的同步。NTP是一个互联网标准协议，其作用是提供高精度和可靠的时间同步服务，目前最新版本为NTPv4。

2.1.2 卫星时间同步

当制药企业生产设备不与互联网相互连接时，可采用卫星时间同步的方法，卫星时间同步拓扑图如图2所示。公用标准时间服务层由北斗卫星系統组成，本地时间服务层由具备北斗卫星系统信号接收功能的NTP服务器组成。北斗卫星系统通过卫星信号广播原子时间，本地局域网NTP服务器的北斗接收机会根据接收的信号将北斗时间换算为本地的时间。

2.2 手动时间同步

时间同步亦可采取手动校准的方式完成，由指定人员定期开展设备时间检查，手动完成时间同步设置。该方式适用于对时间误差要求不高或暂时无法通过NTP服务器进行时间同步的设备。

3 制药企业时间同步管理实践

3.1 制定适当的管理要求

制药企业应当首先确定本企业内的时间管理要求，明确管理范围与职责、允许的误差范围、校准方式、校准频率等具体要求并形成相关的管理流程。

3.1.1 确定管理范围与目标

制药企业GxP管理范围内的时钟均应纳入时间同步的管理范围，包括计算机化系统、生产设备、检验仪器上的时钟及普通时钟。使用电子记录和在纸质记录上记录时间，均应有程序确保使用经过批准的、受管理的、受信的时钟。

企业可以基于风险管理确定企业内部的时间同步管理的范围与目标。对于已经在生产的制药企业，首先，应充分评估现有时钟使用情况和风险程度，制定时间管理的目标。风险评估可以结合关键质量属性（critical quality attribute）、关键工艺参数（critical process parameter）进行失效分析（也可以采用其他风险评估工具），确定全厂时间同步管理的方向。其次，应根据现有网络配置情况、硬件基础，制定具体的、可实现的管理目标。

3.1.2 选用适当的技术手段

应根据时间同步管理的整体目标，对具体的时钟选用合适的技术手段，确保相关规定可执行。例如某一压片机制定的同步频率为每天同步，允许的误差范围是小于1 min，则该设备不适合使用手动同步的方式，建议采取NTP方式进行时间同步。对于要求较低的时钟，可以使用手动同步的方式亦可以采取NTP的方式进行。无论采取何种方式进行时间同步，均形成具体的规定。

3.2 设备的选择与验证

为确保重要的时间数据得到有效的控制，应该在设备选型阶段就明确提出相关的要求，如时间权限的配置和时间同步方式与精度均要体现在用户需求说明书（user requirements specification）中，并应在相应的验证与确认阶段等到充分的证实[2，6]。

3.3 日常活动的要求

时间同步管理目标的实现，对QA的工作提出了新的要求。为保证时间同步管理执行到位，建议对日常活动进行任务分解与并由QA人员检查和确认。对于未按要求执行的项目，应及时进行整改。

3.3.1 职责分配

职责划分可以通过角色设置来实现，贯穿于受控时钟的全生命周期。首先，应区分不同部门的角色职能，例如验证部门负责时间同步的验证，QA部门负责生命周期内的合规保障[7]，IT部门负责软件的运行维护。其次，应区分不同岗位的角色职能，例如系统管理员负责时间同步的具体执行工作，计算机化系统合规QA负责同步效果的检查，设备操作人员发现时间偏差应及时上报。

3.3.2 记录

时间同步管理的一切活动均应进行记录，记录符合ALCOA+原则。应对记录内容进行复核，记录由专人保管。建议由QA人员复核记录，确定校准的权限、人员、频率、误差均能满足既定要求，如遇到异常或偏差可以及时进行处置。

3.3.3 使用

在纸质记录上记录时间和日期标准时，应有程序确保使用经过批准的受管理的受信任时钟。

3.4 管理的修订与更新

可对日常同步情况进行周期性的回顾分析，重新确定更加合理的管理方式。

4 总结

随着数据完整性的管理要求完善和智能制造技术在制药企业的深化应用，制药企业的QA人员应加强时间同步程序化管理。制药企业应熟悉数据完整性相关法规和指南，了解时间同步管理的重要性和关键因素，掌握时间同步管理的实现方法，并结合自己企业的实际情况和应关注的事项来实现数据完整性的提升。

参考文獻

[1] 朱馨， 陈桂良， 曹萌. 药品生产的数字化质量保证探索与实践[J]. 中国医药工业杂志， 2022， 53（3）： 395-398.

[2] 国家药品监督管理局. 国家食品药品监督管理总局关于发布《药品生产质量管理规范（2010年修订）》计算机化系统和确认与验证两个附录的公告（2015年第54号）[EB/ OL]. （2015-05-26）[2022-07-01]. https：//www.nmpa.gov.cn/ directory/web/nmpa/xxgk/ggtg/qtggtg/20150526120001509.html.

[3] 国家药品监督管理局. 总局关于发布临床试验数据管理工作技术指南的通告（2016年第112号）[EB/OL].（2016-07-29）[2022-07-01]. https：//www.nmpa.gov.cn/yaopin/ ypggtg/ypqtgg/20160729183801891.html.

[4] 陆悦， 落楠， 蒋红瑜， 等. 数字技术“智”引医药行业创新发展[N]. 中国医药报， 2020-12-17（2）.

[5] 国家药品监督管理局. 国家药监局关于发布药品记录与数据管理要求（试行）的公告（2020年第74号）[EB/ OL]. （2020-07-01）[2022-07-01]. https：//www.nmpa.gov.cn/ directory/web/nmpa/xxgk/ggtg/qtggtg/20200701110301645. html.

[6] ISPE. GAMP 5： a risk-based approach to compliant GxP computerized system （second edition）[EB/OL]. [2022-07-23]. https：//ispe.org/publications/guidance-documents/gamp-5-guide-2nd-edition.

[7] 方红军. 制药企业计算机化系统管理及合规体系建设[J].中国医药工业杂志， 2021， 52（3）： 414-420.