不同剂量熊去氧胆酸治疗原发性硬化性胆管炎的研究进展

梁锦慧 尹毅霞 梁秋利 黄珍珍

【关键词】 熊去氧胆酸；原发性硬化性胆管炎；治疗效果；治疗剂量

中图分类号：R575.7   文献标志码：A   DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2023.04.015

原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）是一种以特发性肝内外胆管炎症和纤维化导致多灶性胆管狭窄为特征、 慢性胆汁淤积病变为主要临床表现的自身免疫性肝病［1-3］。PSC的病因和发病机制尚未明确，可能与疏水性胆汁酸的毒性作用、免疫因素以及遗传因素有关。有研究报道PSC与炎症性肠病密切相关，尤其是溃疡性结肠炎［4-5］。从PSC确诊到死亡或必须进行肝移植，平均时间为10～22年，CHAPMAN等［6］报道PSC死亡原因中胆管癌占58%，肝功能衰竭占30%，静脉曲张出血占9%。目前，尚未发现有特效药可中止或逆转PSC疾病的进展和变化，肝移植仍是终末期PSC患者的唯一治疗选择［2，7］。因此，研究可减缓PSC患者疾病进展，提高患者生存质量或在无肝移植生存率的治疗方案已成为临床关注热点问题。熊去氧胆酸（ursodleoxycholic acid，UDCA）是正常人体胆汁中存在的亲水性胆汁酸，被广泛应用于多种胆汁淤积性疾病，包括原发性胆汁性肝硬化［8］，其有效作用亦被许多研究所证实，临床上正在探索不同剂量的UDCA对PSC患者的影响，其中包括低剂量（8～15 mg·kg-1·d-1）、中等剂量（17～23 mg·kg-1·d-1）及高剂量（25～30 mg·kg-1·d-1）［1］，不同剂量UDCA治疗疗效仍存在着一定的争议。本文回顾性分析不同剂量UDCA治疗PSC的相关文献，对UDCA可能的作用机制、不同剂量UDCA对PSC的影响及其疗效、安全性评估等方面进行综述。

1 原发性硬化性胆管炎的诊疗现状

PSC属于慢性胆汁淤积性肝病，病变波及的部位通常为肝内外胆管，其组织学病理特征是胆管多发性狭窄、进行性炎症改变和纤维化。临床上有部分患者具有典型的胆汁淤积表现及PSC组织学病理特征，但影像学资料为阴性（如胆道造影显示胆管未见异常），此类患者被定义为小胆管PSC［1］。PSC起病通常隐匿，病程较漫长，发病机制尚不明确。患者早期常无典型症状或无症状，随着病情的进展，可表现为反复发作和进行性加重的胆管炎症，可伴有不同程度的胆道梗阻，疾病最终可发展为肝硬化和肝衰竭，严重影响生存质量，甚至威胁患者生命［1，9］。临床常用磁共振胰胆管成像（magnetic resonance cholangiography， MRCP）或经内镜逆行胰胆管造影术（endoscopic retrograde cholangiopancreatography， ERCP）进行影像学诊断［10］。PSC在MRCP或ERCP的影像学典型的表现通常为肝内外胆管多灶性狭窄和节段性扩张。在排除继发性硬化性胆管炎和其他胆汁淤积性疾病后即可考虑诊断PSC。临床表现、肝脏生化指标和组织学病理特征符合PSC，但胆管影像未见异常者多考虑为小胆管PSC［11］。PSC发病率为（0.91～1.30）/10万，小胆管PSC的发病率约为0.15/10万，疾病可发生于任何年龄，好发于30～40岁，男性患者占总发病率的65%～70%［12］。北欧和北美国家多发，疾病进程通常是持续性、进行性发展，可进展至胆汁性肝硬化，伴门静脉高压、肝功能衰竭，最终须行肝移植治疗或嚴重影响生存质量，甚至丧失生命［12］。近年PSC的发病率呈上升的趋势，给人们的生命健康带来了不良的影响［13-14］。虽然早期诊断和干预治疗，延缓PSC病程进展，不断改善和提高患者生存质量已成为临床重点关注的问题，但目前仍未发现可以有效中止或逆转PSC疾病进展的特效药物，治疗药物的选择上仍是一个棘手的问题。

2 UDCA可能的作用机制

UDCA是目前唯一获得美国食品药物监督管理局（FDA）批准的，被允许应用于有效控制早期原发性胆汁性肝硬化（primary bilary cirrhorb，PBC）的药物并已被证实有益处［15］。临床上正在探索不同剂量的UDCA对PSC患者治疗效果的影响，其中包括低剂量（8～15 mg·kg-1·d-1）、中等剂量（17～23 mg·kg-1·d-1）及高剂量（25～30 mg·kg-1·d-1）。UDCA的作用机制尚未明确，它是一种具有细胞保护作用的利胆剂。在PSC患者中，胆汁酸池中主要为疏水性胆汁酸，对胆管上皮和肝细胞有直接的细胞毒性作用［16］。UDCA作为一种亲水性胆汁酸，可以通过稳定胆管上皮细胞和肝细胞的细胞膜而起直接保护作用［17］。研究发现，PSC患者中胆汁酸池比正常人小，主要以疏水性胆汁酸为主，使用UDCA治疗后可以竞争性抑制疏水性胆汁酸在回肠的吸收，疏水性胆汁酸回流减少，使胆汁酸池中具有肝毒性的疏水性胆汁酸减少和亲水性胆汁酸UDCA增加，起间接的细胞保护作用［18-19］；另外UDCA有抗胆汁淤积作用，通过上调肝细胞小管膜转运蛋白分子的合成、插入和激活，刺激胆汁中磷脂和胆汁酸的分泌，增加胆汁流量产生利胆作用，减少了毒性胆汁酸的接触时间；UDCA还具有抗凋亡作用，能降低各种凋亡刺激下线粒体膜对离子的通透性以及线粒体细胞色素C的释放，其中可能涉及表皮生长因子受体、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）以及糖皮质激素受体依赖信号的激活［20-22］。免疫遗传因素在PSC的发病机理中也可能起到重要作用，提示PSC中免疫失调的证据包括循环中自身抗体和免疫复合物水平升高。PSC最强的遗传危险因素位于6号染色体的人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）复合物中［10］。有研究［23］发现在UDCA治疗期间肝细胞上HLA-I 类的表达减少，HLA-I类分子是细胞毒性T淋巴细胞识别抗原的关键结构。肝细胞上HLA-I类分子的减少可能使这些细胞不容易受到T细胞的攻击。这表明UDCA可能具有免疫调节作用，是可能产生的有益作用之一［16，23］。

3 不同剂量UDCA对PSC的影响及其疗效

3.1 低剂量UDCA对PSC的影响及其疗效

BEUERS等［23］的一项随机、双盲、安慰剂对照试验共纳入14例PSC患者，应用低剂量UDCA（8～15 mg·kg-1·d-1）治疗1年后，复查发现生化指标中胆红素、碱性磷酸酶和转氨酶均明显改善，胆汁酸池中UDCA占比增高，组织学评分也得到了显著改善，主要表现为门静脉及肝细胞组织的炎症和坏死的改善。此项研究证实低剂量UDCA可改善组织学评分，治疗期内未发现明确不良反应［14］。LINDOR等［24］进行了一项大型的前瞻性、随机、双盲安慰剂对照试验，对105名PSC患者进行2年的随访，通过对低剂量UDCA治疗组和安慰剂组的数据进行分析，发现UDCA显著改善了肝脏生化指标，主要影响指标包括碱性磷酸酶和天冬氨酸氨基转移酶，但UDCA并不能改善肝脏组织学的变化及相关的临床症状。同时，该研究关注了UDCA治疗失败的时间。治疗失败包括以下情况：患者病情进展至死亡或须行肝移植；组织学进展两个阶段或进展为肝硬化；治疗过程中出现静脉曲张、腹水或肝性脑病，血清胆红素浓度持续升高至上限4倍水平；疲劳或瘙痒症状明显加重并恶化；患者不能耐受UDCA治疗或过敏；自愿退出研究。研究发现，低剂量UDCA治疗组和安慰剂组在治疗失败时间上无统计学意义。VAN HOOGSTRATEN等［25］进行了一项为期2年的多中心随机对照试验，经UDCA治疗后所有入组患者肝脏组织学指标均有改善，主要包括碎片状坏死、点状坏死、小叶浸润。生化指标中碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶和天冬氨酸氨基转移酶均明显改善。OKOLICSANYI等［26］通过回顾性分析69例接受低剂量UDCA治疗的PSC患者的临床数据，发现使用低剂量UDCA不仅能改善患者生化指标中谷氨酰转肽酶水平，还可显著改善患者乏力、瘙痒、黄疸、体重减轻等症状。临床症状的改善可能与UDCA竞争性抑制具有肝毒性的疏水性胆汁酸的吸收相关。由以上研究我们发现，低剂量的UDCA可在一定程度上改善PSC患者的肝脏生化指标、组织学指标及临床症状，但其疗效受患者组织学分期的影响较明显，对PSC的疾病进展以及生存率没有显著影响，无法显著改善PSC患者死亡率、胆管相关恶性肿瘤发生率及延长必须进行肝移植的时间。低剂量UDCA对PSC的影响及其疗效文献汇总见表1。

3.2 中等剂量UDCA对PSC的影响及其疗效

MITCHELL等［27］进行了一项26名PSC患者参与的随机对照实验，治疗组使用中等剂量的UDCA（20 mg·kg-1·d-1）进行为期2年的治疗，与安慰剂组相比，治疗组患者在肝脏生化学指标（碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶）和肝脏组织学方面有显著改善。在肝脏组织学观察中，治疗组10例中有9例组织学炎症评分没有变化或改善，组织学分期保持不变或改善，而安慰剂组9例中有5例病情恶化及组织学提示进展性变化。在影像学胆道造影检查中提示治疗组8例胆管表现改善或没有变化，而安慰剂组大多数胆管影像学改变提示病情有进展。治疗组与安慰剂组相比有显著性差异，中等剂量的UDCA在延缓PSC病程进展中有一定的疗效，但仍需要更多的病例以及更长的实验时间去进一步证实。OLSSON等［28］研究中共纳入219名患者进行了为期5年的多中心随机对照研究，通过随访发现，接受17～23 mg·kg-1·d-1的中等劑量UDCA治疗的患者与对照组相比肝移植率及死亡率降低，生存质量改善，生存率呈现改善的趋势。在研究试验中，中等剂量的UDCA治疗均未出现明显不良反应，患者耐受性良好，在延缓PSC疾病进展、改善生存率上表现出一定的疗效优势。中等剂量UDCA（17～23 mg·kg-1·d-1）对PSC的影响及其疗效文献汇总见表2。

3.3 高剂量UDCA对PSC的影响及其疗效

HARNOIS等［29］将入组的PSC患者随机分成高剂量UDCA组（25～30 mg·kg-1·d-1）和安慰剂组，经过1年的随机对照治疗研究发现，高剂量UDCA组患者的生化指标（主要包括碱性磷酸酶、天冬氨酸氨基转移酶和白蛋白）的水平与入组时及安慰剂组相比有显著改善。同时，治疗组在Mayo评分系统上与安慰剂组相比亦有显著性改善。Mayo评分系统对于PSC患者而言是一个可靠的预后判断方法，通过Mayo评分系统可以建立相对精确的比测标准，如PSC不同阶段的死亡率，以及寻找肝移植最适合的阶段等［20］。在此项研究中Mayo评分系统的差异显示治疗组患者4年内存活率提高，提示高剂量UDCA的治疗可以延缓PSC患者的疾病进程，改善肝脏生化指标和Mayo评分系统的评价，提高生存率。在CULLEN等［20］研究中得出了相似的结果，支持HARNOIS研究小组的结论。CULLEN研究小组发现经UDCA治疗后，所有组在肝脏生化指标（主要是碱性磷酸酶和谷氨酰转肽酶）及提高生存率方面与对照组相比均有显著性改变，且未出现不良反应。高剂量UDCA治疗可改善PSC患者的生存率，其原因可能与高剂量UDCA能有效降低胆汁酸池中疏水性胆汁酸，降低肝毒性有关。在LINDOR等［30］的一项多中心安慰剂对照研究中发现，UDCA治疗组与安慰剂组在纳入时，两组患者在性别、年龄及病情严重程度等方面无显著性差异，UDCA治疗后肝脏生化指标虽然有明显改善，但却有52例PSC患者进展为肝硬化、伴发静脉曲张、须行肝移植治疗或最终死亡，与安慰剂组相比，有显著性差异。因此，研究小组认为UDCA剂量过高可能会增高不良事件发生率，引发不良事件的相关机制尚未明确。SINAKOS等［31］的一项研究发现28～30 mg·kg-1·d-1的UDCA治疗后患者总胆汁酸水平中石胆酸升高，其升高的直接原因可能与高剂量UDCA治疗相关。在正常情况下，机体可维持正常的胆汁流量和胆汁成分，UDCA在体内的吸收通常是缓慢和不完全的，结肠中的细菌对未被完全吸收的胆汁酸通过7-脱羟基作用生成石胆酸。石胆酸是一种具有肝毒性的疏水性胆汁酸，高水平的石胆酸破坏了胆汁成分的平衡，这可能是高剂量UDCA治疗后不良事件发生率增高的原因之一。高剂量UDCA（25～30 mg·kg-1·d-1）对PSC影响及其疗效文献汇总见表3。

4 小結与展望

随着诊疗技术、检测方法的不断提升和革新，人们健康理念的不断增强，PSC的诊疗研究也得到了一定的发展。但目前仍未寻找到能有效控制PSC病情和病程进展的特效药物。在本综述中，研究发现不同剂量的UDCA在一定程度上均可改善PSC患者的肝脏生化指标，中等剂量在改善肝脏生化指标的同时，对肝脏组织学病理指标产生不同程度的影响，但这些效应对临床相关终点的影响却无显著性差异，如延迟疾病进展为肝硬化，或伴发门静脉高压、胆管癌，甚至死亡或须行肝移植的时间。高剂量UDCA治疗与其他剂量治疗相比，似乎更易取得替代治疗的效果，尤其是改善肝脏生化指标、Mayo评分系统、生存率等。然而，高剂量UDCA在治疗过程中伴发了不良事件，药物的安全性尚未明确，需要更多的前瞻性试验去发现最佳的UDCA治疗剂量，亦需要更多的临床样本数量和足够的时间来观察和随访UDCA治疗的疗效。相信随着临床医学对PSC认识的不断深入，有望寻求到更为合理、有效、安全的药物剂量治疗方案。

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（收稿日期：2022-04-09 修回日期：2022-10-26）

（編辑：潘明志）