两种不同的4-溴甲基喹啉酮合成方法的分析对比

白瑞娇,宋明峰,张 斌,郑井瑞,李雅芙

(1. 天津海光科技发展股份有限公司,天津 300457;2.天津长芦海晶集团有限公司,天津 300450)

1 前言

溃疡病是我国乃至全世界最常见而多发的一种疾病。《某地胃病流行病学调查分析》[1]结果显示我国部分地区的溃疡病发病率为11.43%,其中胃溃疡与十二指肠溃疡之比为1 ∶1.15～4.49。如果按我国现有人口计算,胃溃疡患者有25 000 000～64 000 000之多,也就是说每20人～40人之中就有一人患胃溃疡。从这些数字可以看出胃溃疡是一种高发性的疾病。

瑞巴匹特Rebamipid是日本大冢制药株式会社开发一种抗胃肠溃疡药物,实验人员以大白鼠为实验对象研究了瑞巴匹特对溃疡的作用效果,实验结果显示,瑞巴匹特可抑制大白鼠的水浸刺激溃疡、阿司匹林溃疡、吲哚美辛溃疡、组胺溃疡、血清基溃疡、幽门结扎溃疡及与活性氧有关的缺血一再灌注、血小板活化因子(PAF)、二乙基二硫代氨基甲酸盐(DDC)、应激反应、吲哚美辛等引起的胃粘膜损伤,还可以促进大白鼠醋酸溃疡的治愈,并抑制溃疡形成后第120 d～140 d的复发。

同样瑞巴匹特也表现出极高的对人类胃黏膜以及十二指肠的保护性,并且在使用该药物后患者的胃溃疡的复发率的有明显的改善[2-3]。4-溴甲基喹啉酮作为喹啉酮类衍生物具有很高的生物活性[4-5],其作为一种重要的中间体原料可以合成抗胃肠溃疡药瑞巴匹特[6-8]。2003年,瑞巴匹特的行政保护期终止,国内各大公司开始了对瑞巴匹特的生产,随之而来的对于4-溴甲基喹啉酮的需求量也日益增加,《2021-2026年4-溴甲基喹啉酮行业市场价格专题深度调研及发展前景专向调研评估报告》也同样指出在未来一段时间内对于4-溴甲基喹啉酮的需求量也会日益增加。

目前,4-溴甲基喹啉酮存在多种合成路径[9],通过前期的文献调研,文章选取两种适合中国市场的合成路径,一种是杨艺虹[10]等人开发的浓硫酸环化法,另外一种是李新阳[11]等人开发的PPA 环化法。通过对这两种不同的制备方法的产物收率,产物含量,制备过程中产生的环境污染等方面对以上两种不同的合成路径进行综合分析对比,为后续具有更高经济性的4-溴甲基喹啉酮合成路径提供数据及理论支持。

2 实验部分

2.1 实验仪器与试剂(见表1、表2)

表2 实验所需仪器Tab.2 Instruments required for the experiment

2.2 分析方法

文章中通过高效液相色谱来分析产物中4-溴甲基喹啉酮的含量,具体的分析方法参考刘贵花[12]的方法。具体的分析方法如下:

在分析过程中需要用到的药品有4-溴甲基喹啉酮的对照样品、乙腈、去离子水。以上所有试剂都采用色谱纯级别,并且在使用之前要经过过滤才可进行使用。色谱柱采用的型号EclipseXDB-C18(250 mm×4.6 mm,5 μm),流动相为色谱纯的乙腈,流速为0.5 mL/min,在色谱分析过程中柱温为34 ℃,检测波长为230 nm,进样量为30 μL。

在分析之前首先要预先配置标准贮备液,用电子天平称取400 mg 4-溴甲基喹啉酮的对照样品放入1 L的容量瓶中,加入过滤好的色谱纯级别的乙腈至容量瓶的标定刻度,将容量瓶超声至4-溴甲基喹啉酮的对照样品完全溶解。

在高效液相色谱测定产物中的4-溴甲基喹啉酮之前要用标准溶液进行标定,用移液管分别精确的移取0.25 mL、0.5 mL、1.0 mL、2 mL、4 mL、8 mL、16 mL、32 mL、64 mL上文中配制的标准贮备液于容量为100 mL的容量瓶,并加入过滤好的色谱纯级别的乙腈至容量瓶的标定刻度,使用高效液相色谱测定测定上文中所配制的标定溶液,记录4-溴甲基喹啉酮的出峰位置以及峰面积的大小。

实验制得的4-溴甲基喹啉酮要溶解成溶液才可通过高效液相色谱进行分析,用电子天平称取5 mg制备的4-溴甲基喹啉酮样品于溶剂为50 mL的容量瓶中,用加入过滤好的色谱纯级别的乙腈至容量瓶的标定刻度,超声30 min至4-溴甲基喹啉酮样品完全溶解便可移至高效液相色谱进行测定。

2.3 4-溴甲基喹啉酮的制备

浓硫酸环化法。在该合成路线中首先要进行N—乙酰乙酰苯胺的制备,用量筒依次量取50 mL的苯胺以及110 mL的甲苯并加入容积为500 mL的反应瓶中进行充分的搅拌混合。用量筒量取40 mL双乙烯酮并在冰浴环境下将其加入60 mL甲苯之中,完全混合之后将混合溶液逐滴滴入苯胺和甲苯的混合溶液之中,将反应温度加热至80 ℃,反应0.5 h。通过减压蒸馏的方式除去甲苯,剩余的产物放置于120 mL无水乙醇中室温下搅拌0.5 h,冷却放置结晶,进行抽滤并在70 ℃真空条件下干燥所得到的白色结晶产物即为进行N-乙酰乙酰苯胺。

第二步为溴—乙酰乙酰苯胺制备,取80 g上述制备过程中所制备的N-乙酰乙酰苯胺放入反应容器中,同时加入170 mL氯仿,将反应容器中的溶液加热至60 ℃,并向反应容器中缓慢滴入溶有72 g溴素的60 mL氯仿溶液,保证在2 h内将60 mL氯仿溶液全部滴入,待全部滴入后,保持反应容器中的溶液在60 ℃的条件下继续反应1 h,反应结束后关闭加热装置,并使其自然冷却至室温,利用循环水真空泵对烧杯中的反应溶液进行抽滤,并用大量去离子水和氯仿反复洗涤,将过滤后的产物移至温度为70 ℃的真空干燥箱中,所得到的产物即为溴—乙酰乙酰苯胺。

取80 g以上制备路线所合成的溴—乙酰乙酰苯胺将其投入反应容器中,再用移取4.0 mL质量分数为98%的浓硫酸至反应容器中,将反应容器在水浴条件经过10 min加热至80 ℃,并在该温度下搅拌反应2.5 h。反应结束后关闭加热装置,并使其自然冷却至室温。将冷却至室温的反应溶液倒入盛有大量冰水的烧杯中,并快速搅拌冰水中的反应溶液。利用循环水真空泵对烧杯中的反应溶液进行抽滤,并用大量去离子水反复洗涤至溶液呈中性,将过滤后的产物移至温度为70 ℃的真空干燥箱中,所得到的产物即为4-溴甲基喹啉酮,质量为72.6 g。

PPA环化法。同样在该合成路线中需要先制备出N-乙酰乙酰苯胺以及溴—乙酰乙酰苯胺。用量筒依次量取50 mL的苯胺以及110 mL的甲苯并加入溶剂为500 mL的反应瓶中进行充分的搅拌混合。用量筒量取40 mL双乙烯酮并在冰浴环境下将其加入60 mL的甲苯之中,完全混合之后将混合溶液逐滴滴入上文中的苯胺和甲苯的混合溶液之中,将反应温度加热至80 ℃,反应0.5 h。通过减压蒸馏的方式除去甲苯,将剩余的产物放置于120 mL无水乙醇中室温下搅拌0.5 h,冷却放置结晶,用抽滤机进行抽滤并在70 ℃真空条件下干燥所得白色结晶产物为进行N-乙酰乙酰苯胺。取80 g上述制备过程中所制备的N-乙酰乙酰苯胺放入反应容器中,同时也向反应容器中加入170 mL氯仿,将反应容器中的溶液加热至60 ℃,并同时向反应容器中缓慢滴入溶有72 g溴素的60 mL氯仿溶液,保证在2 h内将60 mL氯仿溶液全部滴入,待全部滴入后,保持反应容器中的溶液在60 ℃条件下继续反应1 h,反应结束后关闭加热装置,并使其自然冷却至室温,利用循环水真空泵对烧杯中的反应溶液进行抽滤,并用大量去离子水和氯仿反复洗涤,将过滤后的产物移至温度为70 ℃的真空干燥箱中,所得到产物即为溴—乙酰乙酰苯胺。取80 g以上制备路线所合成的溴—乙酰乙酰苯胺将其投入反应容器中,再用移取150 mL PPA至反应容器中,将反应容器在水浴条件经过10 min加热至80 ℃,并在该温度下搅拌反应2.5 h。反应结束后关闭加热装置,并使其自然冷却至室温。将冷却至室温的反应溶液倒入盛有大量冰水的烧杯中,并快速搅拌冰水中的反应溶液。利用循环水真空泵对烧杯中的反应溶液进行抽滤,并用大量去离子水反复洗涤至溶液呈中性,将过滤后的产物移至温度为70 ℃的真空干燥箱中,所得到产物即为4-溴甲基喹啉酮,质量为63.8 g。

3 结果与讨论

3.1 实验结果对比

根据上述两种不同的4-溴甲基喹啉酮的合成路线可以看出,两种合成路线的不同点在于环化过程中所采用的试剂的不同。合成溴-乙酰乙酰苯胺以及N-乙酰乙酰苯胺的路线以及试剂用量均保持一致。文章中称量出所制备的4-溴甲基喹啉酮的量并计算了4-溴甲基喹啉酮的收率,其对比结果见表3。

表3 两种不同合成方法的收率对比表Tab.3 Yield comparison table of two different compounding methods %

通过高效液相色谱分析了两种不同合成路线产物中4-溴甲基喹啉酮的含量,结果表明PPA环化法所制备出4-溴甲基喹啉酮的液相含量为98.2%,而浓硫酸环化法所制备出4-溴甲基喹啉酮的液相含量为87.9%。

3.2 实验结论

通过大量实验对比,确定了两种不同的合成路线中各部分的具体反应,并对各部分反应进行了分析对比。

3.2.1 酰化反应

酰化反应,是苯胺反应转化成N-乙酰乙酰苯胺反应,两种不同合成方法中的酰化反应是相同的。在酰化过程中采取了双乙烯酮作为了酰化剂,相比于传统路线中采取乙酰乙酸衍生物作为酰化剂,采用双乙烯酮作为酰化剂使酰化反应的酰化收率保持在90%以上,可以有效提高4-溴甲基喹啉酮收率。双乙烯酮具有极高的化学活泼性,在具体的加入双乙烯酮过程中采用低温环境下逐滴加入的方法。

3.2.2 溴化反应

两种不同合成方法中第二步是溴化反应,两种不同合成方法中的溴化反应相同,其具体反应过程是N-乙酰乙酰苯胺反应转化成溴—乙酰乙酰苯胺的过程。在溴化反应过程中要保证反应温度以及溴的加入量都保证在一个较为合适的用量,否则会导致有溴化副产物的产生。通过大量实验确定出了一个较为合适的反应温度以及溴的用量,在保证溴—乙酰乙酰苯胺收率的前提下又减少了溴化副产物的产生。在溴化反应过程中采取的溶剂为氯仿,所加入的N-乙酰乙酰苯胺的摩尔量和溴的摩尔量的比值保证在1 ∶1.1～1 ∶1.2,反应温度控制在60 ℃左右,在这样的条件下可以有效的保证保证溴—乙酰乙酰苯胺收率以及减少了溴化副产物的产生。

3.2.3 环化反应

环化反应是指溴—乙酰乙酰苯胺在环化剂的作用下使其转化成4-溴甲基喹啉酮的反应过程中。4-溴甲基喹啉酮的两种不同合成方法的不同点在于环化过程中所采取的环化剂的不同。PPA环化法是采取多聚磷酸作为环化剂,在环化过程中避免了苯环上的亲电取代反应的发生,减少了副反应产物的发生,大大提高了4-溴甲基喹啉酮的液相含量使其达到了98.2%,但所采取的多聚磷酸的价格昂贵且不能循环使用,反应的经济性较低。浓硫酸环化法采取较为廉价的浓硫酸作为环化剂,在浓硫酸的作用下溴—乙酰乙酰苯胺脱水环化缩合生成4-溴甲基喹啉酮。所得到的4-溴甲基喹啉酮的液相含量为87.9%,而且在环化反应中会是苯环同时发生磺化,使4-溴甲基喹啉酮的液相含量明显低于PPA环化法。

4 结论

文章对两种不同的4-溴甲基喹啉酮的合成方法进行分析对比,确定其具体的反应过程。通过实验结果可以看出,两种制备方法都具有很高收率,证明其都同时具有大规模工业生产的可能性。但通过高效液相色谱检测PPA环化法所制备的4-溴甲基喹啉酮的液相含量相比于浓硫酸环化法较高,这是由于在环化反应中会是苯环同时发生磺化所导致的。同时,考虑到PPA(多聚磷酸)以及浓硫酸的价格对比和制备过程,浓硫酸环化法具有较高的经济性。这两种不同的4-溴甲基喹啉酮合成方法在不同的现实环境下进行大规模工业生产具有各自的优势。