弥漫大B细胞淋巴瘤合并高钙危象1例并文献复习

崔颖，杜文华，刘丽丽，高冠起

弥漫大B 细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lym‑phoma，DLBCL）是一种起源于成熟B 细胞的恶性肿瘤，其临床特征及预后具有高度异质性，是非霍奇金淋巴瘤（non-hodgkin´s lymphoma，NHL）最常见的病理类型［1］，在中国约占成人NHL 的40%发病率［2］，常见的症状有淋巴结肿大、发热、盗汗、体质量减轻、乏力等，据研究B细胞淋巴瘤病人高钙血症的发生率约8.5%［3］。当血钙≥3.75 mmol/L 时称为高钙危象，即为重度高钙血症，临床上有关DLBCL 合并高钙危象的报道较少，现报道收治的1 例DLBCL 合并高钙血症，给予化疗后发生高钙危象的病人，旨在总结诊断和治疗经验。

1 病例资料

男，65岁，因“腹痛伴乏力、纳差20 d”于2021年11 月入住临沂市人民医院。病人既往体健，20 d 前无明显原因出现腹痛，主要位于左下腹部，持续性隐痛，多尿（约2 500 mL/d），大便次数减少，4~5 d 排便1次，伴有乏力、纳差，无发热，无头晕、头痛、视物异常，无明显口渴、多饮，无恶心、呕吐，无黑便，首次就诊于临沂市人民医院。查体：体温36.5 ℃，脉搏102次/分，呼吸20次/分，血压98/68 mmHg。轻度脱水貌，神志清，精神差，全身皮肤黏膜无黄染，无全身浅表淋巴结肿大，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音、哮鸣音，心律齐，无心脏杂音，腹部平坦，腹软，脐下压痛，麦氏点无压痛，无反跳痛，肝、脾肋下未触及，双下肢无水肿。实验室检查：血钙3.57 mmol/L（校正后浓度为3.76 mmol/L），钾3.2 mmol/L，磷0.69 mmol/L，镁0.48 mmol/L，尿酸555 µmol/L，肌酐55µmol/L，白蛋白30.5 g/L，球蛋白19.8 g/L，乳酸脱氢酶747 U/L，碱性磷酸酶75 U/L，尿素氮8.15 mmol/L，肌酐65.7 µmol/L，白细胞3.83×109/L，中性粒细胞3.23×109/L，红细胞3.93×109/L，血红蛋白116 g/L，血小板140×109/L，全段甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）4.97 ng/L，血清免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、血清轻链水平正常。全腹部CT（平扫+强化）示：左侧腹腔见巨大不规则肿块，边界欠清，左肾形态失常，内见不规则片状强化程度减低区，肾周见不规整稍低密度影，考虑淋巴瘤可能性大。

给予补液（1 500 mL/d）、利尿（呋塞米40 mg/d）、糖皮质激素（甲泼尼龙80 mg/d）、护胃、保肝等治疗。治疗4 d 复查血钙为3.6 mmol/L（校正后为3.78 mmol/L），加用伊班膦酸钠（4 mg）降钙治疗。为明确病因，行腹腔肿物穿刺术，病理结合组织形态学、免疫组化及EBER 原位杂交，符合弥漫大B 细胞淋巴瘤（非生发中心B 细胞样型，non-germinal center Bcell like， non-GCB），见图1。其中，免疫组化：淋巴细胞表面抗原标志物CD20（+），CD3（-），CD21（-），增殖活性（Ki-67，80%），免疫球蛋白轻链（Kappa、Lambda）（-），CD38（-），CD138（-），上皮膜抗原（EMA）（-），CD56（-），CD79a（+），B 细胞淋巴瘤2基因（Bcl-2）（+），B 细胞分化蛋白（Pax-5）（+），CD10（-），B细胞淋巴瘤6基因（Bcl-6）（+），多发性骨髓瘤癌基因1（MUM-1）（+），肿瘤抑制蛋白53（P53）（部分+），CD5（-），细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）（-），CD30（-），原癌基因（c-Myc）（20%）。分子病理：EB‑ER 原位杂交（-）。同时为病人进行骨穿活检，病理示增生大致正常，粒红比大致正常，均以偏成熟阶段细胞为主，间质见少量淋巴细胞浸润，T 细胞及B细胞均可见，少量较少，散在分布，尚不足以诊断肿瘤性病变。骨髓涂片：结果示增生大致正常，粒系比例增高，早以下各阶段粒细胞均见，部分粒细胞浆内颗粒增粗，红系比例减低，以中晚幼红细胞为主，形态无明显异常，成熟红细胞大小不一，淋巴细胞比例明显降低，见有一类分类不明细胞，此细胞胞体大小不一，圆形，不规则形，核染色质粗糙，胞质量少，深蓝色，部分可见空泡，考虑淋巴瘤侵犯骨髓。免疫组化：Bcl-2（+），CD3（T细胞+），CD20（B 细胞+），CD235a（红系+），CD42b（巨核系+），MPO（粒系+），CD34（-），CD117（个别+），MUM-1（-），CD138（浆细胞+），E-cadherin（红系+），Pax-5（个别+），特殊染色：网状纤维染色（+），Fe染色（-）。PET/CT：考虑淋巴瘤伴双侧肾上腺、左肾、左肾膈肌、胰腺体尾部、多处淋巴结、全身多处骨、腹盆腔腹膜多发浸润可能（见图2）。考虑病人“高钙血症”病因为DLBCL［非生发中心源性，Ⅳ期A 组，国际预后评分（IPI）5分，高危组］。

图1 弥漫大B细胞淋巴瘤合并高钙血症1例腹腔占位穿刺病理组织学及免疫组化：A、B分别为腹腔占位穿刺病理组织HE染色×100、HE染色×200；C为免疫组化标记Bcl2（+）（DAB染色×200）；D为免疫组化标记Ki-67 80%（DAB染色×200）；E为免疫组化标记CD20（+）（DAB染色×200）；F为免疫组化标记CD79a（+）（DAB染色×200）

图2 弥漫大B细胞淋巴瘤合并高钙血症1例PET/CT全身显像最大密度投影图及病灶分布：淋巴瘤伴双侧肾上腺、左肾、左肾膈肌、胰腺体尾部、多处淋巴结、全身多处骨、腹盆腔腹膜多发浸润

2 结果

排除化疗禁忌后于入院后第6天给予利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春地辛+甲泼尼龙（RCHOP）化疗，辅以水化、碱化尿液、保肝、护胃、止吐等对症治疗。化疗次日病人出现恶心、嗜睡、尿频，乏力，无呕吐，复查示血钙4.04 mmol/L（校正后为4.31 mmol/L），磷0.97 mmol/L，钾2.97 mmol/L，尿酸1198µmol/L，尿素氮15.5 mmol/L，肌酐142 µmol/L，考虑病人合并“高钙危象、低钾血症、急性肾功能不全”，急予补碱、补钾、降尿酸治疗；3 d后病人精神状况明显改善，无恶心，腹痛减轻，无多尿，复查校正血钙降至2.8 mmol/L，钾3.53 mmol/L，尿酸503 µmol/L，尿素氮11.8 mmol/L，肌酐73 µmol/L，后多次复查血钙未再升高（见图3），波动于2.1~2.47 mmol/L，病人住院26 d 好转后出院。2021 年12 月28 日病人为行序贯化疗来院，因病人合并肺部感染，暂未行下一周期化疗，期间复查血钙均正常。2022年1月7日病人突发消化道穿孔，次日行腹腔镜下胃穿孔修补术，术后给予持续心电监护、机械通气、镇静镇痛、抑酸护胃、止咳平喘、抗感染等对症支持治疗，病人病情危重，家属放弃治疗自动出院。

图3 弥漫大B细胞淋巴瘤合并高钙血症1例住院期间血钙水平变化

3 讨论

高钙血症是指血钙浓度的异常升高，是临床常见的急症之一，高钙血症指血总钙值≥2.75 mmol/L，轻度高钙血症一般无临床表现，当血钙逐渐升高病人可出现无特异性的全身表现，如纳差、恶心、呕吐、表情淡漠、嗜睡、多饮、多尿等表现，血钙≥3.75 mmol/L 时称为高钙危象，严重时可出现昏迷、心脏骤停等后果，需要及时抢救［4］。引起高钙血症的病因中，最重要的是甲状旁腺功能亢进及恶性肿瘤性高钙血症（malignancy associated hypercalcaemia，MAH），约占90%［5］。甲状旁腺疾病（肿瘤或增生）引起PTH 增多，作用于骨和肾脏，使血钙升高，行甲状旁腺B 超及PTH 可鉴别。MAH 多见于肺癌、乳腺癌、血液系统肿瘤、头颈部肿瘤等［6］，伴有高钙血症的血液系统肿瘤常见于多发性骨髓瘤和白血病，相反，在诊断B 细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）时出现高钙血症并不常见。NHL 产生高钙血症的机制有局部溶骨性高钙血症：原发病进展，肿瘤细胞通过骨转移，骨组织被肿瘤细胞浸润，骨质破坏，骨钙直接入血［7］；恶性肿瘤相关的体液性高钙血症：在无骨转移的情况下，恶性肿瘤分泌能导致血钙升高的全身性体液介导因子，刺激破骨细胞活性，促进肾小管重吸收钙，引起血钙水平升高，如肿瘤细胞分泌甲状旁腺激素相关蛋白（parathyroid hormone related protein，PTHrP）、1，25-（OH）2D3、白细胞介素-1、白细胞介素-6、转化生长因子-α、转化生长因子-β、肿瘤坏死因子-α、肿瘤坏死因子-β［8-9］以及淋巴瘤细胞中巨噬细胞炎症蛋白MIP-1a、MIP-1b 和κB 受体活化因子配基RANKL 的表达上调［10］，其中最主要的是PTHrP 的分泌，Chen 等［11］报告了1例58 岁的女性BLBCL 病人，入院检查示PTHrP 升高和高钙血症，1，25-（OH）2D3、PTH 均在正常范围内，在淋巴瘤化疗期间两者水平降低，提示高钙血症可能与PTHrP相关。

以往研究报道，化疗后肿瘤细胞溶解造成急性细胞坏死，细胞内的物质释放，超出肾脏代谢能力，代谢产物蓄积，发生肿瘤溶解综合征，出现高尿酸血症、高钾血症、高磷血症、低钙血症［12-14］。而国内仅见1 例报道BLBCL 病人在化疗后出现高钙危象，该报道的作者认为高钙危象与给予病人利妥昔单抗治疗后肿瘤细胞崩解以及近期病人维生素D摄入过多而引起继发性高钙有关［15］。本例病人血PTH水平低于正常，可排除原发性甲旁亢所引起的高钙血症；病人无骨痛，轻链及免疫球蛋白正常，结合影像检查及占位穿刺病理可排除多发性骨髓瘤；病人否认长期服用激素和维生素D 等药物，排除药物因素引起高钙血症；病人甲功示无甲亢，不予考虑；遗憾的是该病人未行PTHrP、1，25-（OH）2D3及其他细胞因子的测定。笔者认为，本病例给予化疗1 d 后出现高钙危象的原因可能与以下因素有关：PET/CT示全身多处骨浸润，不排除原发疾病的进展，肿瘤细胞侵蚀骨，游离钙从骨组织中释放出来，超过肾脏排泄的阈值使血钙升高；化疗药物对肾脏产生肾毒性，造成急性肾功能不全，肾脏排泄钙的能力受损；研究报道，肾功能受损的病人制动数天后即可出现高钙血症［16］，近期病人处于卧床制动状态，缺乏机械压力刺激，骨吸收增强，骨钙入血，超出肾脏排泄钙的阈值，另外，肌肉受压或局部血管受压使肌肉缺血，导致软组织损伤，钙盐容易在损伤的软组织沉积，进入急性肾衰多尿期时，沉积的钙盐释放入血，导致高钙血症加重［17-18］；

高钙危象治疗原则为停止外源性钙的摄入、降血钙及治疗原发病，降血钙的措施包括大量补液及利尿，降钙素、二膦酸盐及糖皮质激素的应用，对于急性肾损伤相关的高钙血症病人，进行血液透析可迅速降低血钙水平［19］。除此外，最新研究表明地诺单抗可用于高钙血症的紧急治疗，是一种有效的辅助药物［20］。

有研究表明高级别B-NHL 合并高钙血症的病人，中位生存期明显短于其他没有出现高钙血症的晚期疾病病人［21］，提示其预后较差。而在这些病人中，LDH 升高、白蛋白水平低、疾病晚期、年龄≥60岁、美国东部肿瘤协作组体力状况评分≥2分、合并B症状、β2-微球蛋白、血红蛋白水平与不良预后有关［22］，并且PTH 水平低的病人与PTH 水平正常或升高的病人相比，前者病人年龄更大，缓解率更低，总生存期更短［23］，提示PTH 水平低可能也是淋巴瘤相关高钙血症的预后不良因素。因此，在临床上对这些病人需要做到早期明确诊断，并且重视这类病人的血钙水平及相关预后不良因素的水平，化疗期间密切监测电解质变化，及早进行纠正，可能有助于提高这部分病人的疗效。