改良高剂量二联方案与一线含铋剂四联疗法治疗幽门螺杆菌感染的疗效比较

李蔼媚，赵青山，何巧凤

台山市人民医院消化内科，广东台山 529200

幽门螺杆菌（helicobacter pylori, Hp）生物学形态及分型为革兰染色阴性螺旋状细菌，经口部途径传播进入人体后特异性定植于胃型上皮，并形成持久或终身感染[1]。据统计，全世界高达一半人口有Hp感染，其中中国约为7亿。Hp感染将可能引起胃黏膜活动性炎症，继而诱发慢性胃炎、胃癌等胃部疾病，因此临床强调及时有效治疗Hp感染有利于改善患者预后结局。临床一线治疗主要为含铋剂四联疗法，但铋剂长期应用易发生不良反应，克拉霉素等存在较高耐药率，继而影响到上述方案治疗效果[2-3]。针对上述问题，高剂量二联疗法(highdose dual therapy, HDDT)再次提上日程，有研究对其方案药物剂量、给药频率进行了改良，且获得了较好根除率[4-5]。基于此，本研究选择2021年6月—2022年6月台山市人民医院就诊的118例Hp感染的消化性溃疡患者作为研究对象，对改良的高剂量二联疗法与含铋剂四联疗法疗效及不良反应进行对比，旨在优化临床抗Hp方案，为有效且安全的治疗策略提供参考意见。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择本院就诊的118例Hp感染的消化性溃疡患者，依据随机数表法为两组，各59例。观察组中男31例，女28例；平均年龄（45.64±9.32）岁；平均体质指数（Body Mass Index, BMI）（23.47±2.56）kg/m2。对照组中男33例，女26例；平均年龄（45.83±9.25）岁；平均BMI（23.52±2.48）kg/m2。两组Hp感染患者一般资料对比，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经过医院医学伦理委员会的批准。

1.2 诊断标准

参照《幽门螺杆菌感染基层诊疗指南（2019年）》[6]诊断标准：患者表现出消化不良症状，且经13C呼气试验（13C-urea breath test, UBT）证实为阳性。

1.3 纳入与排除标准

纳入标准：①经胃镜检查证实为消化性溃疡且符合上述Hp感染诊断标准者；②符合本研究用药治疗指征，年龄为18~65岁；③患者悉知治疗风险后签署同意书。

排除标准：①对本研究试验药物过敏者；②入组前4周接受质子泵抑制剂（proton-pump inhibitor,PPI）、H2受体拮抗剂、抗生素、益生菌或铋剂者；③使用肾上腺皮质激素、抗凝血剂、非甾体类消炎药者；④滥用酒精者；⑤存在可能影响评估治疗的基本或临床情况，包括肝病、心脏血管疾病、肺病、肾病、代谢疾病、精神疾病或恶性肿瘤者；⑥有备孕计划、怀孕或哺乳女性；⑦既往有食管或胃部手术者；⑧不完全随访或不遵守研究治疗者。

1.4 方法

对照组实施含铋剂四联疗法，服用频率均为2次/d；服用艾司奥美拉唑（国药准字H20046380；规格：40 mg）20 mg/次，胶体酒石酸铋胶囊（国药准字H10950346；规格：55 mg）220 mg/次，两药均于早、晚餐前30 min服用，阿莫西林（国药准字H51021734；规格：0.25 g）1 g/次，克拉霉素（国药准字H20059139；规格：0.125 g）500 mg/次，两药均于早、晚餐后30 min服用。

观察组实施改良高剂量二联方案，服用频率为4次/d；服用艾司奥美拉唑（同上）20 mg/次，于三餐前30 min及睡前1 h服用，阿莫西林（同上）750 mg/次，于三餐后30 min及睡前1 h服用。两组均给予14 d治疗。

1.5 观察指标

对比两组患者Hp根除率。于治疗结束后4周进行13C呼气试验（13C- urea breath test, UBT），空腹状态进行获取基线呼气样本，再口服75 mg的13C-尿素药丸+100 mL水，于30 min后采集呼气样本，应用质谱仪检测结果显示2次呼气样本13CO2差值>40 parts/1 000则显示为阳性。结果显示为阴性即为根除，结果呈阳性为未根除，统计阴性患者占比。对比两组意向性分析（intention-to-treat analysis,ITT）（即根除成功总人数与总样本数比值，出现失访脱落或中途退出情况者纳入根除失败）Hp根除率。

对比两组患者用药依从性。采用Morisky用药依从性问卷(Morisky Medication Adherence Question⁃naire, MMAS-8)作为评估工具，共计8个条目，第8问为4个选项，其余均为2个选项，各项均为1分，<6分为依从性差，6~8分（不含）为依从性中等，8分为依从性良好。用药依从性良好率=依从性中等率+依从性好率。

对比两组患者用药相关不良反应。相关不良反应即按照标准用法用量治疗，发生与用药目标不符合且给患者带来不适的反应事件。观察时期为治疗开始到治疗结束3 d内，统计恶心呕吐、皮疹、腹泻腹胀、头痛症状等事件总发生率。

对比两组治疗成本效益。成本为所有患者1个疗程14 d的平均治疗费用，若患者出现根治失败需要给予传统标准四联疗法进行补救；并计算成本-效益比（效益衡量指标为1个疗程Hp根除率，成本-效益比=平均用药成本/各组ITT分析Hp根除率）。

1.6 统计方法

2 结果

2.1 两组患者Hp根除率及用药依从性对比

两组Hp感染患者ITT分析根除率对比，差异无统计学意义（P>0.05）；且观察组依从性良好率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 两组患者Hp根除率及用药依从性对比[n(%)]

2.2 两组患者用药相关不良反应发生情况对比

观察组用药相关不良反应率（3.39%）低于对照组（13.56%），差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 两组患者用药相关不良反应发生情况对比[n(%)]

2.3 两组患者治疗成本效益对比

观察组平均治疗成本、成本-效益均明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗成本效益对比()

表3 两组患者治疗成本效益对比()

组别观察组（n=59）对照组（n=59）t值P值平均成本（元）556.43±42.15 617.32±58.26 6.504<0.001成本-效益比607.92±46.05 650.36±61.38 4.248<0.001

3 讨论

我国Hp感染发病率极高，达到40%~90%，且随着生活习惯的改变其发病率也呈现增高趋势，Hp感染后难以自发清除，若不及时治疗将可能造成终生感染，增加胃癌等严重疾病发生风险。目前抗生素滥用事件频发导致Hp对抗生素耐药问题日益严重，因此规范及有效诊治Hp感染有利于降低我国胃癌发病率[7-8]。含铋剂的四联方案为主流权威推荐的Hp感染一线治疗方案，仍存在铋剂易发生不良反应、患者依从性不佳、克拉霉素耐药率高、治疗费用高等应用局限性，此外随着Hp对抗菌药耐药率的不断增加，四联疗法治疗Hp的疗效也出现下降[9]。为了解决上述应用局限，质子泵抑制剂(PPI)-阿莫西林二联方案再次被提出。目前国内可见探讨大剂量阿莫西林联合艾司奥美拉唑14 d疗法，但对于改良高剂量二联方案（阿莫西林联合艾司奥美拉唑）（药物剂量和给药频率改良）14 d疗法效果公开研究报道较少。因此，本次实验通过对比改良高剂量二联方案与一线含铋剂四联疗法对HP感染根除率及不良反应，分析改良高剂量二联方案应用价值。

含铋剂四联疗法联合艾司奥美拉唑、胶体酒石酸铋胶囊、阿莫西林、克拉霉素，用药频率为2次/d。高剂量二联疗法（HDDT）联合艾司奥美拉唑、阿莫西林，用药频率为4次/d。克拉霉素为大环内酯类抗生素，具有较广泛抗菌功效；胶体酒石酸铋胶囊属于胃肠黏膜保护药，可以起到保护受损黏膜，促进上皮细胞自我修复等功效。阿莫西林药理作用是通过抑制细菌细胞壁合成，继而达到干扰细菌复制，起到杀菌作用[10-11]。艾司奥美拉唑属于临床常用PPI，其药理作用是通过抑制胃壁细胞分泌胃液，降低胃液酸度发挥疗效。

本研究结果显示，两组Hp感染患者ITT分析根除率对比，差异无统计学意义（P>0.05），说明改良HDDT法疗效与一线疗法相当，其原因可能在于通过增加用药频率，可以提高阿莫西林有效血药浓度，该用药属于时间依赖性抗生素，可以快速吸收且6~8 h排除体外，4次/d可以更好的维持血药浓度；同时增加胃内PH值，可以稳定阿莫西林抗菌活性，提高对抗生素敏感度[12-13]。观察组依从性良好率明显高于对照组，说明改良HDDT法可以提高患者用药依从性。其原因在于用药不良反应减少将会间接增加患者服药依从性，纠正治疗方案复杂性可以减少用药提醒次数，继而降低患者对用药排斥心理及记忆难度[14]。观察组用药相关不良反应率（3.39%）低于对照组（13.56%）（P<0.05）。说明改良HDDT法用药相对安全。其原因在于减少克拉霉素等用药可以进一步降低抗生素耐药及配伍用药风险，但高剂量用药仍存在一定不良反应。高采平等[15]人研究与本研究结果一致。该研究表明高剂量组不良反应率（8.51%）与低剂量组（7.61%）比较，差异无统计学意义（P>0.05）。观察组平均治疗成本、成本-效益均明显低于对照组（P<0.05）。说明改良HDDT法可以节约用药成本。其原因在于通过调整用药剂量及频次，提高用药疗效，并选择经济效益更好、疗效更理想的治疗策略可以降低用药成本[16-17]。但未来还需多中心、大样本研究证实该结论。

综上所述，相较于一线含铋剂四联疗法，改良高剂量二联方案根除Hp疗效相当，可以有效提高患者治疗依从性，降低治疗成本及成本-效益比，不良反应较低，可成为中国Hp感染患者一线治疗推荐方案。