HE4在慢性肾脏疾病中的诊断价值

彭蘡，徐敏

溧阳市人民医院检验科，江苏溧阳 213300

慢性肾脏疾病（chronic kidney disease, CKD）指的是肾脏结构、功能改变的慢性病变，导致该病症的原因较多，包括肾小球肾炎、肾小管、肾血管等多种结构损伤。世界卫生组织大数据统计显示，全球慢性肾病群体数量已超过6亿，国内该病症的发生率更是接近11%[1]。由于慢性肾病的早期症状具有隐匿性的特点，使得首次入院接受治疗的群体中70%者肾脏已经发展至严重损伤阶段，该阶段各肾结构、肾单位的损伤已不可逆。为此，越早诊断越有利于保护患者的肾脏功能，对慢性肾病的疗效影响越积极[2]。人附睾蛋白4（human epididymis pro⁃tein 4, HE4）作为长124个氨基酸多肽的乳清酸性蛋白，其在临床上多用于卵巢恶性肿瘤病变的辅助诊断。近年来研究发现，慢性肾功能不全的女性患者虽未并发肿瘤，但血液中HE4的含量仍异常升高，因此怀疑其与慢性肾病存在联系。经检索，部分研究已证实慢性肾病患者血液中HE4指标的异常改变[3]，但其是否可以在临床上作为辅助诊断条件，或用于评估肾脏功能的损伤程度，仍需进一步研究。本次研究针对2018年1月—2022年9月溧阳市人民医院100例慢性肾脏疾病患者与100名健康体检者进行研究，分析HE4等肾功能指标的应用价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择本院收治的慢性肾脏疾病女性患者100例作为观察组，年龄29~86岁，平均年龄（60.91±12.10）岁。基于改良简化的MDRD公式：GFR[mL（/min·1.73 m2）]=186×（血清肌酐-1.154）×（年龄-0.203）×（0.742 女性）（血清肌酐换算：1 mg/dl=88.4 µmol/L）对CKD患者进行临床分期：19例患者为1期，24例为2期，15例为3期，12例为4期，30例为5期。选择同期在溧阳市人民医院接受体检的女性健康志愿者100名作为对照组，年龄38~82岁，平均（59.82±10.33）岁。比较两组患者的一般资料，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。研究取得医学伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：观察组均确诊为慢性肾脏疾病；对本次研究知情同意。

排除标准：合并恶性肿瘤；沟通障碍；排斥参与研究。

1.3 方法

清晨空腹采集静脉血3 mL，离心3 500 rpm×10 min，分离血清备用。使用全自动化学发光免疫分析仪（美国雅培公司 I2000SR型）检验血清样本中的HE4，选择化学发光微粒子免疫法以配套试剂进行测定。使用全自动生化分析仪（美国雅培公司C16000型）检测血清中的BUN（脲酶法）、CREA（酶法）、CYS-C（乳胶增强免疫比浊法）、β2-MG（乳胶增强免疫比浊法），以配套试剂进行测定。

1.4 观察指标

①对比CKD患者与健康体检者及不同分期CKD患者之间5项指标表达水平的差异。指标包括：血清尿素氮（blood urea nitrogen, BUN），参考范围：3.1~8.8 mmol/L；肌酐（creatinine, Crea），参考范围：41~81 µmol/L；胱抑素C（cystatinc, Cys C），参考范围：0.54~1.30 mg/L；β2-微球蛋白（beta-2-micro⁃globulin, β2-MG），参考范围：1.3~3.0 mg/L；人附睾蛋白4（human epididymis protein 4, HE4），参考范围：绝经前0~70 pmol/L，绝经后0~140 pml/L。②归纳总结HE4等5项指标在诊断慢性肾脏疾病中的应用价值。

1.5 统计方法

使用SPSS 19.0统计学软件进行统计分析，计量资料符合正态分布，以（）表示，多组间比较采用单因素方差分析，两组间比较应用独立样本t检验；利用受试者工作特征曲线（ROC曲线）对诊断价值进行评估。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同分期慢性肾脏疾病患者与健康体检者5项指标的表达水平比较

随着分期的增加，观察组各项指标均呈升高趋势。HE4在1期患者血清中的表达水平与对照组对比，差异有统计学意义（P<0.05）；BUN、Crea和β2-MG在2期患者、Cys C在3期患者中的表达与对照组对比，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 不同分期慢性肾脏疾病患者与健康体检者5项指标的比较()

表1 不同分期慢性肾脏疾病患者与健康体检者5项指标的比较()

注：与对照组比较，*P<0.05；与1期比较，aP<0.05；与2期比较，bP<0.05；与3期比较，cP<0.05；与4期比较，dP<0.05

组别对照组（n=100）1期（n=19）2期（n=24）3期（n=15）4期（n=12）5期（n=30）F值P值β2-MG（mg/L）1.81±0.37 1.91±0.58（2.33±0.65）*（4.00±1.12）*ab（6.73±1.80）*abc（15.71±2.96）*abc 506.584<0.05 HE4（pmol/L）41.19±11.51（58.29±25.80）*（74.23±30.20）*（126.55±61.46）*ab（285.43±167.63）*ab（1 137.12±41.19）*abcd 6933.773<0.05 BUN（mmol/L）5.62±1.22 5.70±1.57（6.58±1.61）*（8.45±2.98）*ab（14.95±4.87）*ab（29.42±13.74）*abcd 76.041<0.05 Crea（µmol/L）65.26±13.59（54.91±8.31）*（71.79±9.44）*（119.15±23.38）*ab（183.79±28.78）*ab（665.92±368.16）*abcd 73.956<0.05 Cys C（mg/L）0.95±0.37 0.99±0.23 1.25±0.29（1.91±0.58）*ab（2.89±0.55）*a（5.55±1.85）*abcd 142.634<0.05

2.2 各项指标诊断慢性肾脏疾病的价值分析

ROC曲线中血清HE4对应的曲线下面积最大AUC=0.920（标准误0.021；95%CI:0.879~0.962），cut-off值为53.65时，对应的诊断灵敏度和特异度分别为87.0%和90.0%，见图1、表2。

表2 各项指标诊断慢性肾脏疾病的价值分析

图1 CKD患者血清中5项指标的ROC曲线

3 讨论

慢性肾脏病变并非对某一种疾病的称呼，而是慢性肾炎、红斑狼疮肾炎、肾病综合征、糖尿病肾病、多囊肾等多种慢性肾脏损伤类病变的统称，这些病症的共同特点是迁延难愈[4]。通常在发病3个月后患者的血液、尿液等能检测到各项指标的明显异常，肾小球有效滤过率低于60%；且如为肾小球损伤型肾病，有效滤过率还会大幅下降[5]。因肾脏代谢障碍而导致有害代谢产物积累于机体中，从而逐渐对多脏器、系统构成影响，最终演变为肾脏衰竭、尿毒症。临床在诊断该疾病时常采集患者血清，检测其尿素氮、肌酐、胱抑素C及β2-微球蛋白等指标[6-7]。该类指标不仅可用于CKD的辅助诊断，还能对病情进展程度进行有效评估，为临床诊断、预后监测等提供有效参考。但现有研究显示，常用指标诊断CKD时灵敏度相对较低，且易受多种客观因素的影响，如肌酐受患者年龄、性别、饮食习惯等影响，使得该类指标的应用范围受到较大的限制[8-9]。

HE4作为继糖类抗原125（CA125）之后被临床高度认可的卵巢肿瘤标志物，其在浆液性卵巢癌、子宫内膜样卵巢癌中呈现高表达，对卵巢癌具有重要的诊断及监测价值，其诊断灵敏性高达98%，特异性也接近88%[10-11]。近年来研究发现，生理情况下生殖系统、呼吸系统、肾脏等正常人体组织中也会合成HE4；肾功不全不伴发肿瘤的患者血液中HE4含量异常增高，卵巢肿瘤患者中合并肾脏功能障碍者的HE4水平相比于非合并者更高，均提示HE4的异常高表达与肾脏损伤病变有关[12-13]。HE4也被用于肾脏纤维化、心衰等疾病的诊断，因此不能将其作为判断存在恶性疾病的绝对指征[14-15]。此外，研究发现随着CKD分期的增加，患者血清中HE4含量明显升高，各分期间对比差异有统计学意义[16]。在CKD患者发病的早期，其血清中HE4便呈现高表达，且和肾功能指标（尿素氮、肌酐及胱抑素C等）存在正相关[17]。

桑国耀等[18]发表文章结果CKD组患者HE4测定值（554.9±21.28）pmol/L明显高于对照组（P<0.05）。不同分期患者血清HE4检测中发现CKD1期既存在HE4高水平的表达（58.29±25.80）pmol/L，与健康体检者（41.19±11.51）pmol/L对比差异有统计学意义（P<0.05），提示血清HE4在CKD早期诊断中存在一定价值。此外，随着CKD分期的不断增加HE4呈直线上升趋势，且分期较晚的3期、4期和5期CKD患者与分期较早的1期、2期患者相比，HE4表达水平之间对比差异有统计学意义（P<0.05），提示HE4在病情监测中具有较强的敏感性，可有效判断肾功能损伤程度。其余4项指标也随分期呈上升趋势，而Crea、BUN和β2-MG在2期患者，Cys C在3期患者中的表达才显著升高。此外，通过ROC曲线的建立，对比发现HE4对应的曲线下面积最大（AUC=0.920），在5项指标中HE4对CKD的诊断效率最高，灵敏度和特异性分别达87.0%和90.0%。但本文的研究对象仅限于女性，未纳入男性患者，后续研究中可在扩大样本量的同时入组一定数量的男性患者，避免性别因素的影响。

综上所述，HE4将有助于慢性肾脏疾病的早期辅助诊断，同时可一定程度反映患者的疾病进展。