利拉鲁肽联合德谷胰岛素治疗2型糖尿病合并慢性心力衰竭对患者胰岛素抵抗及心室重塑的影响

郑凯文，郭 琳，孙爱生

（1.深圳大学总医院内分泌科，广东 深圳 518055；2.深圳市宝安区中医院药学部，广东 深圳 518100）

糖尿病为全球性慢性疾病，我国糖尿病患者的人数已为全球最多，病情严重的患者可出现多种并发症，如失明、肾衰、心脑血管疾病等[1]。2 型糖尿病为糖尿病最为常见的类型，其是心血管疾病的独立危险因素，可导致慢性心力衰竭发病率和致死率的提高。慢性心力衰竭是因各种因素致心脏泵血功能降低，心搏出量无法满足机体代谢需要的复杂临床综合征，是心血管疾病的终末期表现及最主要的心血管疾病死因[2]。相关研究指出，2 型糖尿病和慢性心力衰竭可能存在胰岛素抵抗的病理生理过程，当2 型糖尿病合并慢性心力衰竭时心肌葡萄糖代谢率会进一步降低，从而使心功能受到更严重的损伤，因而两者存在密切关系[3]。德谷胰岛素是一种长效重组DNA 人胰岛素类似物，能结合脂肪细胞及肌肉上的相关受体，促进葡萄糖的摄取，并抑制肝脏输出葡萄糖[4]。利拉鲁肽是一种酰化人胰高血糖素样肽-1 受体激动剂，不仅能明显改善患者的血脂，还能保护其心血管[5]。基于此，下文就本院收治的90 例2 型糖尿病合并慢性心力衰竭患者的治疗过程及结果进行分析，并探讨利拉鲁肽联合德谷胰岛素治疗对胰岛素抵抗及心室重塑的影响，现总结如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选 取 本 院2020 年4 月 至2022 年9 月 收 治 的90 例2 型糖尿病合并慢性心力衰竭患者，随机分成德谷组与鲁肽组各45 例。德谷组：男性24 例、女性21 例；年 龄53 ～72（62.75±1.69）岁；糖 尿病病程2 ～9（6.73±1.41）年；慢性心力衰竭病程2 ～7（4.26±1.59）年；心功能分级Ⅱ级17 例、Ⅲ级16 例、Ⅳ级12 例。鲁肽组：男性26 例、女性19例；年龄51 ～70（61.83±1.49）岁；糖尿病病程1 ～10（7.12±1.06）年；慢性心力衰竭病程1 ～6（4.03±1.75）年；心功能分级Ⅱ级19 例、Ⅲ级15例、Ⅳ级11 例。两组患者的性别、年龄、病程、心功能分级相比，无明显差异（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：（1）经临床诊断确诊；（2）自愿参与研究，并签署知情同意书；（3）临床资料完整。排除标准：（1）中途退出研究或转院；（2）参与研究前接受过其他药物治疗；（3）存在精神及认知功能障碍；（4）存在视力或听力残疾；（5）存在急性心肌梗死、休克等；（6）存在糖尿病急性并发症（如酮症酸中毒等）。

1.2 方法

1.2.1 德谷组 德谷组予以德谷胰岛素治疗。于早午晚餐前5 分钟使用皮下注射的方式给药，剂量为0.4 U/kg，治疗期间应密切关注患者的血糖情况，根据其空腹血糖测量情况对胰岛素注射量进行调整。

1.2.2 鲁肽组 鲁肽组予以利拉鲁肽联合德谷胰岛素治疗。胰岛素使用方式及注射剂量与德谷组相同。利拉鲁肽于早餐前5 分钟使用皮下注射的方式给药，起始剂量为每天0.6 mg，随后依据患者的血糖测量结果于1 周后将利拉鲁肽的剂量增加至每天1.2 mg[6]。两组患者均治疗12 周。

1.3 观察指标

（1）血脂水平：采集两组患者的晨间空腹静脉血，使用全自动生化分析仪测定三酰甘油(TG) 、总胆固醇(TC) 、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C) 及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C) 的水平。（2）心功能指标：使用心脏彩超机测定两组患者治疗前后的每分输出量(CO)、每搏输出量(SV)、左心室舒张末期内径（LVEDD）、左心室收缩末期内径（LVESD）及左室射血分数（LVEF）。（3）胰岛素抵抗情况：采集两组患者治疗前后的空腹静脉血测定空腹胰岛素（FINS）水平，通过计算得出治疗前后的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）及胰岛β 细胞功能指数（HOMA-β）。其中HOMAIR= (FPG×FINS ) /22.5，HOMA-β= 20×FINS /(FPG-3.5)。（4）心室重塑指标：采用多普勒超声仪测定两组患者治疗前后的左室心肌重量指数（LVMI）、左室后壁厚度（LVPWT）及舒张末期室间隔厚度（IVST）。（5）血糖水平：利用全自动生化分析仪，以葡萄糖氧化酶法测定两组患者治疗前后的空腹血糖（FPG）、餐后2 h 血糖（2hPG）及糖化血红蛋白（GHb）水平。（6）不良反应：记录两组患者的不良反应发生情况。不良反应发生率=（心悸例数+ 头痛例数+ 恶心例数+ 呕吐例数）/ 总例数×100%。

1.4 统计学分析

运用SPSS 20.0 软件处理数据，计量资料用均数± 标准差（±s）表示，采用t检验，计数资料用百分比（%）表示，采用χ² 检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者血脂水平的对比

治疗后，鲁肽组患者的血脂水平优于德谷组，P＜0.05。见表1。

表1 两组患者血脂水平的对比（mmol/L，± s）

表1 两组患者血脂水平的对比（mmol/L，± s）

组别 例数 TG TC HDL-C LDL-C治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后德谷组 45 2.39±1.41 1.98±0.63 6.34±1.97 5.49±2.16 0.96±0.29 1.09±0.57 4.18±1.42 2.97±1.69鲁肽组 45 2.32±1.37 1.51±0.43 6.28±1.86 4.03±1.51 0.98±0.27 1.48±0.45 4.13±1.36 2.01±1.08 t 值 0.239 4.133 0.149 3.716 0.339 3.602 0.171 3.211 P 值 0.406 0.000 0.441 0.000 0.368 0.000 0.432 0.000

2.2 两组患者心功能指标的对比

治疗后，鲁肽组患者的心功能指标优于德谷组，P＜0.05。见表2。

表2 两组患者心功能指标的对比（± s）

表2 两组患者心功能指标的对比（± s）

组别 例数 CO(L) SV(mL) LVEDD（mm）LVESD（mm）LVEF（%）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后德谷组 45 4.51±0.86 4.79±0.61 64.43±7.26 72.17±8.36 63.51±5.57 55.76±6.38 61.56±7.17 52.27±6.08 53.58±9.72 60.65±9.17鲁肽组 45 4.48±0.82 5.47±0.73 64.59±7.12 80.89±8.32 62.98±5.32 47.53±6.91 61.37±6.97 44.41±6.13 53.09±9.67 70.79±9.03 t 值 0.169 4.795 0.106 4.960 0.462 5.870 0.127 6.107 0.240 5.285 P 值 0.433 0.000 0.458 0.000 0.323 0.000 0.449 0.000 0.406 0.000

2.3 两组患者胰岛素抵抗情况的对比

治疗后，鲁肽组患者的胰岛素抵抗情况优于德谷组，P＜0.05。见表3。

表3 两组患者胰岛素抵抗情况的对比（± s）

表3 两组患者胰岛素抵抗情况的对比（± s）

组别 例数 HOMA-IR HOMA-β FINS( mIU/L )治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后德谷组 45 3.69±0.57 2.87±0.43 28.56±8.98 42.75±9.67 7.84±0.58 8.26±0.45鲁肽组 45 3.66±0.52 2.39±0.41 28.19±9.03 52.41±9.59 7.79±0.59 8.82±0.48 t 值 0.261 5.420 0.195 4.758 0.405 5.710 P 值 0.397 0.000 0.423 0.000 0.343 0.000

2.4 两组患者心室重塑指标的对比

治疗后，鲁肽组患者的心室重塑指标优于德谷组，P＜0.05。见表4。

表4 两组患者心室重塑指标的对比（± s）

表4 两组患者心室重塑指标的对比（± s）

组别 例数 IVST（mm）LVPWT（mm）LVMI（g/m2）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后德谷组 45 10.65±2.23 8.86±1.95 10.34±1.76 8.63±1.52 94.58±8.31 101.76±6.83鲁肽组 45 10.71±1.98 7.31±1.47 10.21±1.75 7.42±1.23 94.32±8.13 107.63±6.58 t 值 0.135 4.258 0.351 4.151 0.150 4.152 P 值 0.446 0.000 0.363 0.000 0.441 0.000

2.5 两组患者血糖水平的对比

治疗后，鲁肽组患者的血糖水平优于德谷组，P＜0.05。见表5。

表5 两组患者血糖水平的对比（± s）

表5 两组患者血糖水平的对比（± s）

组别 例数 FPG（mmol/L）2hPG（mmol/L）GHb（%）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后德谷组 45 9.81±1.09 7.45±0.96 13.28±2.36 9.78±1.79 9.36±0.95 7.98±0.68鲁肽组 45 9.76±1.11 6.42±0.93 13.39±2.25 8.16±1.43 9.47±0.98 7.13±0.63 t 值 0.216 5.169 0.226 4.743 0.541 6.151 P 值 0.415 0.000 0.411 0.000 0.295 0.000

2.6 两组患者不良反应的对比

两组患者不良反应的发生率相比，P＞0.05。见表6。

表6 两组患者不良反应的对比[例（%）]

3 讨论

德谷胰岛素为临床常用降糖药物。此药与人胰岛素氨基酸序列的相似度极高。将人胰岛素的B30 位苏氨酸去掉，使用L-r- 谷氨酸连接子在B29 位的赖氨酸上连接1 个16 碳脂肪二酸侧链即可得到德谷胰岛素。德谷胰岛素能以稳定的双六聚体形式存在于含苯酚及锌的制剂中，经皮下注射后可在苯酚的迅速弥散与脂肪二酸侧链自我集聚效应的共同作用下形成具有可溶性的多六聚体，并沉积于注射部位[7]，形成储存库，延缓机体的吸收速度。在锌离子的作用下，多六聚体可缓慢解离成单体并进入到血液循环中，通过与血浆白蛋白的结合，使游离的胰岛素分子无法由毛细血管壁通过，并能降低皮下吸收变异的可能，起到延迟作用。到达靶器官后，德谷胰岛素与白蛋白解离，与亲和力更高的胰岛素受体结合，激活胰岛素受体，发挥作用[8]。因德谷胰岛素独特的六聚体结构，使药效可达40 小时以上，半衰期超过24 小时。相较于其他类型胰岛素，德谷胰岛素的血药浓度更稳定，分布更均匀，注射部位及给药时间更具灵活性，并能减少夜间低血糖的发生。有研究指出，德谷胰岛素不但能降低血糖，调节代谢，还能激活细胞信号通路，引发多种细胞效应（如促生存、抗炎及抗凋亡等），起到保护心血管的作用。但长期大量使用德谷胰岛素会加重高胰岛素血症，增加发生低血糖的风险，诱发心脑血管疾病，故此药的应用存在一定的局限性。利拉鲁肽为胰高血糖素样肽-1 类似物，半衰期超过12小时，被广泛应用于临床治疗中。利拉鲁肽的作用机制为血糖升高时，胰腺GLP-1R 与利拉鲁肽结合可使受体偶联的G 蛋白被激活，活化腺苷酸环化酶，使β 细胞内环磷酸腺苷增多。同时鸟嘌呤核苷酸交换因子和蛋白激酶A 也被激活，其会磷酸化关键蛋白，使β 细胞内胰岛素基因的转录水平上调。环磷酸腺苷不断增加，会使细胞膜的K+通道关闭，细胞膜去极化，诱使Ca2+通道开放，Ca2+内流，促进线粒体合成腺嘌呤核苷三磷酸，胰岛β 细胞受激分泌胰岛素，使肝糖原分解减少，肝细胞葡萄糖输出受到抑制，从而可降低餐后血糖水平。此外，利拉鲁肽还具有以下作用：增强胰岛素敏感性，进而改善胰岛素抵抗；阻止胰岛α 细胞生成胰高血糖素，加速β 细胞增殖，延缓β 细胞凋亡；增强机体中枢性饱食感，延缓胃排空[9-10]。本研究结果与数据分析显示，两组患者经过治疗后TG、TC、HDL-C、LDL-C 均较治疗之前得到改善，鲁肽组患者的血脂水平好于德谷组，P＜0.05。可见，利拉鲁肽联合德谷胰岛素对2 型糖尿病合并慢性心力衰竭患者的血脂水平有明显的改善作用。究其原因为德谷胰岛素能提高血糖的有效吸收及利用，减少皮下吸收变异，利拉鲁肽可促进胰岛素的分泌，加快β 细胞的分化与增殖，减少β 细胞凋亡。两种药物均能起到降糖的作用，可有效阻止糖转化为脂肪，使血脂水平得到一定程度的降低。利拉鲁肽还能降低患者的食欲，降低饥饿程度，延长胃排空时间，有利于血糖的稳定，并可抵消胰岛素引起的体质量增加，改善血脂。两组患者经过治疗后的CO、SV、LVEDD、LVESD、LVEF 均有所改善，鲁肽组患者的心功能指标好于德谷组，P＜0.05。可见，利拉鲁肽联合德谷胰岛素可改善2 型糖尿病合并慢性心力衰竭患者的心功能，究其原因为德谷胰岛素与利拉鲁肽均具有保护心血管的作用，可改善细胞凋亡、炎症等；利拉鲁肽还能减轻心肌损伤，抑制房颤，减轻氧化应激，改善心肌肥大及心肌间质纤维化。两组患者经过治疗后的HOMA-IR、HOMA-β、FINS 均比治疗前要好，鲁肽组患者的胰岛素抵抗情况好于德谷组，P＜0.05。可见，利拉鲁肽联合德谷胰岛素可有效减轻胰岛素抵抗情况，究其原因为德谷胰岛素的作用时间久，半衰期长，药效波动范围小，能更好地控制血糖；利拉鲁肽可刺激β 细胞分泌胰岛素，提高胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗。两组患者经过治疗后的IVST、LVPWT、LVMI 均较治疗前得到明显改善，鲁肽组患者的心室重塑指标好于德谷组，P＜0.05。可见，利拉鲁肽联合德谷胰岛素可促进左心室功能的恢复并延缓心室重塑，究其原因为德谷胰岛素可降低发生低血糖的概率，从而可有效抑制心室重塑，改善左心室功能；利拉鲁肽与德谷胰岛素均具有保护心血管、改善细胞凋亡的作用；利拉鲁肽还能改善心肌细胞代谢，预防心功能障碍，保护成纤维细胞，使心肌免受伤害。两组患者治疗后的FPG、2hPG、GHb 均好于治疗前，鲁肽组患者的血糖水平好于德谷组，P＜0.05。可见，利拉鲁肽联合德谷胰岛素能有效控制患者的血糖水平，究其原因为德谷胰岛素的作用时间久，半衰期长，血药浓度更稳定，分布更均匀，注射部位及给药时间灵活；利拉鲁肽可刺激β 细胞分泌胰岛素，减少肝糖原分解，抑制肝细胞葡萄糖输出，还能阻止胰岛α 细胞生成胰高血糖素，阻止胰岛β 细胞功能衰退，进而可达到长期控制血糖的目的。

综上所述，利拉鲁肽联合德谷胰岛素能有效减轻2 型糖尿病合并慢性心力衰竭患者的胰岛素抵抗，延缓心室重塑，改善血脂，增强心功能，使血糖得到有效控制，值得推广与应用。