急性冠状动脉综合征中非罪犯病变管理的研究进展

吴涵芝 尹艳伟 叶新和 杨承健

目前心血管疾病仍是全球死亡的最主要原因，其中冠心病患者约占50%［1］。全球每年有700万人被诊断为急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）［2］。ACS是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵蚀，继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征，包括ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）、非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）和不稳定型心绞痛（unstable angina，UA）［3］。据文献报道，近50%的STEMI患者有多支冠状动脉病变［4］。罪犯病变定义为引起一次ACS事件发生的主要病变斑块，根据血管造影结果、心电图变化和（或）左心室壁运动异常可以确定罪犯病变斑块的位置，并可通过经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）恢复血流；在冠状动脉上其余的斑块则被定义为非罪犯病变（non-culprit coronary lesion，NCCL）［5］。研究表明，NCCL进展是发生主要不良心血管事件（major adverse cardiac events，MACE）的独立危险因素［6］，需要关注。本文将探讨在现有的技术条件下如何评估NCCL以及如何干预、何时干预等问题。

1 评估手段

关于NCCL是否需要进一步干预，需要评估病变的血流状态以及斑块特征，还要结合患者整体的血液检查指标。

1.1 侵入性评估手段

1.1.1 冠状动脉血流储备分数（fractional flow reserve，FFR）评估血运条件 相较于传统的冠状动脉造影，冠状动脉生理学检查可进一步评估病变的血流储备能力。FFR定义为存在狭窄病变情况下该冠状动脉供给心肌的最大血流量与理论上无狭窄情况下心肌所能获得最大血流量的比值。通过静脉泵入或者冠状动脉弹丸式注射腺苷扩张冠状动脉，在冠状动脉供血区域小血管最大化扩张、中心静脉压无明显升高的情况下，FFR近似等于冠状动脉狭窄远端压与主动脉压的比值［7］。迄今为止已有多项研究表明，当FFR＞0.80时，推迟冠状动脉病变的血运重建是安全的［8-13］。Ntalianis等［14］研究了75例STEMI患者和26例NSTEMI患者，发现STEMI和NSTEMI患者NCCL的FFR测量值在发作急性期、4周后差异均无统计学意义，表明在急性期通过FFR评估NCCL缺血严重程度是可靠的。因此2021年美国心脏协会（American Heart Association，AHA）冠状动脉血运重建指南［7］将其上升为Ⅰa类的评估手段。未来FFR取值有待进一步细分。研究表明，基于同样的FFR值，ACS患者延迟处理NCCL的MACE风险高于稳定性冠心病患者［15-16］。不同于使用0.80这个界值去划分稳定性冠心病患者的治疗方法，ACS患者或许需要不同的界值。

1.1.2 腔内影像评估斑块形态 Ross等［17］发现动脉粥样硬化进展的两种可能方式：（1）隐匿起病，继发于平滑肌细胞的缓慢增殖；（2）快速进展，斑块破裂或因斑块内出血后斑块突然扩张时，激活血栓形成，动脉管腔突然发生变化。第2种机制与ACS的发病密切相关。大约75%的ACS是由不稳定斑块破裂诱发的血栓所造成的［18］，病理研究发现这部分斑块具有如下特征：较大的脂质坏死核心，表面被覆较薄的纤维帽，含有大量巨噬细胞，极少可见平滑肌细胞［19］。当最小纤维帽厚度（fibrous cap thickness，FCT）＜65 μm，称之为薄纤维帽粥样斑块（thin cap fibroatheroma，TCFA）［19］。这部分斑块易于破裂，但在冠状动脉造影中常表现为轻中度狭窄，FFR也无法发现，因此需要借助可以定性及定量描述斑块形态的技术，血管内超声（intravenous ultrasound，IVUS）及光学相干断层成像（optical coherence tomography，OCT）应运而生。

IVUS利用超声探头获取病变血管内部结构，穿透深度4～8 mm［20］，可达血管的外弹力膜，可以测量管腔直径、斑块负荷以及评估血管的重塑模式；可以识别斑块破裂、血栓、衰减斑块等［21］，但分辨率较低，对斑块成分的准确解读有一定的局限性。利用虚拟组织成像结合IVUS，又名虚拟组织学（virtual histology intravascular ultrasound，VH-IVUS）来实时扫描获取斑块的组成成分［22］，可以识别纤维斑块、纤维脂质斑块、钙化和坏死核心。既往PROSPECT研究［23］利用VH-IVUS总结出不稳定病变通常都具有如下特征：斑块负荷≥70%，最小管腔面积（minimal lumen area，MLA）≤4.0 mm2，VH-IVUS定义的TCFA是与3年MACE相关最高风险的表型。而无论是灰阶IVUS还是VH-IVUS的分辨率都不足以准确地测量出最小FCT，此后又衍生出整合背向散射IVUS（integrated backscatter-intravascular ultrasound，IB-IVUS）、血管内超声内膜硬度图（intravascular ultrasound palpogram，IV-USP）、彩色编码IVUS（color-coded intravascular ultrasound，iMAP-IVUS）等新型后处理技术，提高了分辨能力，从而使得IVUS可以更加具体、定量地描绘斑块的组成成分及形态［24］。PROSPECT Ⅱ［25］将IVUS与近红外光谱成像（near-infrared spectroscopy，NIRS）结合起来，普通灰阶IVUS区别脂质斑块和纤维斑块的能力欠佳，而NIRS能弥补这一缺陷。NIRS能自动检测和定量脂质含量，形成一个动脉壁脂质分布图，可以更好地识别具有较大脂质核心的斑块。

OCT应用近红外光干涉成像接收并记录不同深度生物组织成分的反射光，经计算机系统处理得到生物组织断层图像。其轴向分辨率达到了10 μm，是IVUS的10倍，利用不同成分的组织对光的散射程度不同，可以区别纤维、脂质和钙化斑块［26］。相较于IVUS，OCT可以测量脂质斑块最小FCT，在目前的影像技术中诊断TCFA的准确度最高［27］，但其穿透深度只有1～2 mm［28］，无法测量血管的重塑模式。CLIMA研究［29］对1 003例患者的左前降支近段进行OCT分析，共纳入1 776个非罪犯斑块，随访1年发现同时具备MLA＜3.5 mm2，FCT＜75 μm，脂质弧度＞180°，巨噬细胞浸润这4个特征是不良事件的独立预测因子。对ACS患者三支血管进一步分析，可以总结出TCFA的分布集中点［30］：左前降支近段40 mm、距右冠状动脉口20～40 mm和60～90 mm以及距左回旋支口20～30 mm。2021年公布的COMBINE OCT-FFR研究［31］纳入550例接受FFR评估的患者，对FFR≤0.80的患者行血运重建，若FFR＞0.80进一步行OCT检查，比较18个月后FFR阴性TCFA阴性组和FFR阴性TCFA阳性组的主要终点事件发生率，差异有统计学意义（3.1%比13.3%，P＜0.001）。表明在患有糖尿病的冠心病患者中，即使FFR未明确证明缺血，利用OCT尽早识别易损斑块提前干预或可改善患者的预后。

IVUS、NIRS以及OCT为寻找易损斑块、早期识别及早期干预提供了基础，三者的成像特点见表1。近年来有研发人员尝试将两种有创成像技术融合在一个设备上，如OCT-IVUS一体机的诞生，以及利用人工智能（artificial intelligence，AI）将成像技术和功能学分析融为一体，无需使用压力导丝和血管扩张药物；基于OCT的FFR（optical coherence tomographyderived fractional flow reserve，OFR）系统［32］可在获取冠状动脉OCT影像后即刻运算，完成血管解剖结构和生理功能学评估，解决了以往需要分别进行2次有创检查（OCT和FFR）的不足，同样还有基于IVUS的FFR（IVUS-based FFR，UFR）。

表1 IVUS、OCT、NIRS 成像特点对比Table 1 Comparison of the imaging characteristics of IVUS，OCT and NIRS

1.2 非侵入性影像学检查

侵入性检查伴随一定的风险且费用较高，其他一些无创的检查如冠状动脉CT血管造影（coronary CT angiography，CCTA）、心脏磁共振成像（cardiac magnetic resonance，CMR）以及核素心肌显像也被用于评价血管的血流情况和识别易损斑块，三者间的对比见表2。

表2 CCTA、CMR、PET 成像特点对比Table 2 Comparison of the imaging characteristics of CCTA，CMR and PET

CCTA不仅可以评估心外膜血管的狭窄程度，也可以识别高危斑块［33］，对指导血运重建有一定的价值。研究发现CCTA出现高危斑块与不良的预后相关［34-35］。事实上，CCTA受到空间分布率的限制（约400 μm），无法看到斑块的纤维帽，但脂质核心作为斑块内衰减值较低的成分，可以被检测到［36］。CCTA显示的高危斑块特征包括低密度斑块、正性重构、点状钙化和“餐巾环”征。同一病变中出现两个及两个以上上述特征可被定义为易损斑块［33］。Yu等［36］纳入172例稳定型心绞痛患者，利用CCTA对其NCCL进行间隔1～1.5年的随访，发现进展组低衰减斑块（low-attenuation plaque，LAP；定义为斑块内体素值＜30 HU）及“餐巾环”征出现的频率更高，且LAP的存在是患者发生MACE的独立危险因素。Tan等［37］也发现ACS患者NCCL进展组基线CCTA上出现LAP的比例更高且心外膜脂肪组织的容积更大。另外，2013年Taylor等［38］提出CT-FFR，凭借计算机流体力学（computed fluid dynamics，CFD）利用CCTA数据可模拟计算FFR值，最初DISCOVER-FLOW研究［39］发现CTFFR判断病变血流受限程度与有创FFR有较好的一致性，随后DeFACTO研究［40］、NXT研究［41］也证实了这一点。

2002年有学者研究发现磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）可以识别人体内颈动脉粥样硬化斑块的不同特征形态［42］，如脂质核心、斑块内出血以及新生血管。受限于心脏每时每刻在不停地跳动，MRI在冠状动脉方面的研究还处于初始阶段。Károlyi等［43］选取28例患者的冠状动脉标本做体外MRI检查，发现脂质斑块在T2加权成像上表现为低信号，钙化仅仅在T1加权成像上表现为低信号，并以病理为金标准证明MRI在识别钙化斑块和富含脂质斑块有较高的敏感度和特异度。对于心肌梗死后患者，延迟钆增强成像可以全面评价梗死的范围和程度，小分子钆是细胞外对比剂，不能通过细胞膜，当出现急性心肌损伤，钆可通过受损的细胞膜进入细胞内，出现局部浓聚现象［44-45］。Everaars等［46］对多支病变的心肌梗死患者行磁共振灌注成像和延迟钆增强成像，发现CMR与FFR对STEMI术后NCCL的评价也具有较好的一致性。

放射性核素心肌显像主要分为正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography，PET）和单光子发射计算机断层扫描（single-photon emission computed tomography，SPECT）两种［47］。PET通过用同位素示踪剂如18F标记人体代谢所需的物质如葡萄糖，观察在体内的动态变化；SPECT常使用99mTc标记物观察其在体内不同组织间的分布情况。与CMR的发展一样，PET首先被用于颈动脉粥样硬化斑块的研究，18氟-氟脱氧葡萄糖（18F-FDG）高摄取区提示局部炎症活动［48］。Joshi等［49］前瞻性地纳入40例心肌梗死患者和40例稳定性冠心病患者，并完成PET扫描，后者还接受了侵入性IVUS扫描，18氟-氟化钠（18F-NaF）高摄取分布区域相较于低摄取区在IVUS上具有更多易损斑块的特征，如：坏死核心、正性重构和点状钙化。在颈动脉样本中，明显的18F-NaF摄取发生在所有颈动脉斑块破裂的部位，并与活动性钙化、巨噬细胞浸润、细胞凋亡和坏死的组织学证据相关。既往也有研究使用SPECT鉴别具有TCFA样特征的易损斑块，但证明SPECT诊断价值的相关临床证据尚有限。

1.3 血检指标

Naghavi等［50］在2003年提出了“心血管易损患者”这一概念，是指易于发生ACS及心原性死亡的患者，其认为冠状动脉粥样硬化以及血栓事件的发生涉及到凝血、代谢和免疫3个系统，因此评估未来不良事件发生率不仅仅要从局部寻找易损斑块，还需要结合患者的血检指标。脂蛋白a［51］、血糖变异性［52］、尿白蛋白/肌酐比值［53］、超敏C反应蛋白［54-55］、单核细胞/淋巴细胞（monocyte to lymphocyte ratio，MLR）比值［56］、基质金属蛋白酶9（matrix metalloprotein-9，MMP9）［57-58］等升高都被证明是影响NCCL进展的危险因素。这些指标提示内皮细胞功能障碍、炎症系统激活以及心肌能量代谢紊乱。其中，MMP9是基质金属蛋白酶家族成员，有蛋白水解酶活性，可以降解细胞外基质［59］，导致纤维帽变薄致斑块进展。近年来代谢学组研究的开展关注到一些小分子代谢产物，如：4-羟脯氨酸下降与不良心血管事件相关［60］，其参与阻止低密度脂蛋白胆固醇（lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL-C）与血管壁脂蛋白的结合和释放，同时也是一种胶原形成化合物，可稳定斑块结构；新型标志物如新型环状RNA circDYSF在不稳定斑块患者的外周血中表达增加［61］，可能参与腺苷酸激活的蛋白激酶［adenosine 5’-monophosphate（AMP）-activated protein kinase，AMPK］和溶酶体信号通路，介导巨噬细胞和平滑肌细胞表型的转变。

2 目前干预手段

目前对NCCL的干预手段主要包括血运重建和保守药物治疗。

2.1 血运重建

2.1.1 完全血运重建地位上升 2015年以前的STMEI指南是不推荐在处理罪犯血管的同时处理非罪犯血管的，当时认为对NCCL的干预可能损伤健康心肌。但是随着随机对照研究的进展，PRAMI研究［62］、CvLPRIT研究［63］、Compare-Acute研究［12］、DANAMI-3—PRIMULTI研究［10］、PRAGUE-13研究［64］发现预防性地行完全血运重建相比于仅处理罪犯病变可以在不增加围术期并发症风险的情况下改善患者的预后。2015年AHA STEMI指南［65］提出对血流动力学稳定的多支血管病变，可以考虑在处理罪犯血管的同时进行完全血运重建（Ⅱb类推荐，B级证据）。但既往研究都没有证明完全血运重建可以显著降低单一终点新发心肌梗死的发生率，提高完全血运重建的地位尚欠缺绝对的说服力。2019年Complete研究［66］获取了新的进展，纳入4 041例STEMI合并多支冠状动脉病变患者，对患者平均随访3年，结果证实行完全血运重建与仅处理罪犯病变相比可显著降低新发心肌梗死风险（5.4%比7.9%；HR0.68，95%CI0.53～0.86）。据此2021年AHA冠状动脉血运重建指南［7］中首次提出，对多支病变的STMEI患者，如果患者血流动力学稳定，在开通罪犯血管后，推荐对狭窄程度严重的非梗死相关动脉（非左主干病变直径狭窄≥70%）行分期PCI（Ⅰa类推荐）。

2.1.2 即刻与分期血运重建 根据造影、FFR以及腔内影像评估的结果，明确干预目标后对NCCL是即刻行介入治疗还是择期处理，目前相关临床证据有限。CvLPRIT研究［63］即刻PCI组和分期PCI组在关于死亡、复发心肌梗死和心力衰竭的复合终点结局之间是有差异的，但差异无统计学意义。Kornowski等［67］分析Horizons-AMI研究，比较STEMI患者首次完全PCI和分期PCI的预后，发现两者之间新发心肌梗死和再次血运重建率差异无统计学意义，但是前组患者的全因死亡率、心原性死亡率、MACE和支架内血栓形成（尤其是术后30 d）发生率更高。FLOWER-MI研究［68］纳入1 171例STEMI合并多支病变患者，随访发现1年后分期血运重建组的复合MACE（全因死亡、非致死性心肌梗死和再次血运重建）发生率（4.9%）相较首次完全血运重建组（2.3%）差异无统计学意义（HR1.44，95%CI0.39～12.69，P=0.64）。分期完全血运重建并不完全优于即刻完全血运重建。但现实中临床医师大多持谨慎态度，倾向择期干预。2021年AHA冠状动脉血运重建指南［7］也推荐对STEMI患者NCCL行分期PCI（Ⅰa类推荐），指南提示是否选择即刻干预NCCL，取决于患者的基线资料、病变复杂程度，还需要评估再灌注容量超负荷和对比剂肾病的风险。若患者左心室充盈压和肾功能正常，且罪犯病变和NCCL不复杂，可以考虑行即刻完全血运重建（Ⅱb类推荐）。反之，如果患者合并有心原性休克，推荐首次仅开通罪犯血管。

2.1.3 分期血运重建的时间 在既往的随机对照研究中，分期血运重建的时机不尽相同，从住院期间完成到首次PCI术后2个月时间不等：DANAMI-3—PRIMULTI研究［10］选择在处理罪犯病变2 d后完成分次手术，CvLPRIT研究［63］及Complete研究［66］根据病变复杂程度、术者的判断以及患者的要求决定，但不超过心肌梗死后45 d。其中，Complete研究结果表明分次手术的效果并未受到分期手术时间的影响，无论是在院内完成还是出院后45 d内完成，患者发生心原性死亡及再次心肌梗死的风险都降低了。美国一项对心内科术者的相关调查显示［69］，针对STEMI患者大多数学者（62%）建议等待15 d后再完成分期手术；而对于NSTEMI和UA患者，分歧较大，55%的学者建议在初次血运重建2周后行再次PCI，22%的学者认为应在住院期间完成。出院后分期手术可避免发生对比剂蓄积以及减少二次穿刺引起的血管并发症。2 d、2周还是2个月，目前还缺少相关的临床试验证据，优化分期手术时间仍需进一步探索。

2.1.4 血运重建方法目前介入治疗主要包括支架置入、球囊扩张以及冠状动脉旋磨等。支架类型包括裸金属支架（bare metal stent，BMS）、药物洗脱支架（drug-eluting stent，DES）和可降解支架［70］。Bourantas等［71］比较生物可吸收支架（bioresorbable vascular scaffolds，BVS）与BMS置入后对易损斑块TCFA稳定性的影响。发现BVS和BMS都可以促进新生内膜的形成，从而覆盖底部的斑块，增加FCT，使得斑块破裂的概率降低；并且BVS相较于BMS不会影响到管腔直径。PROSPECT Ⅱ的子研究ABSORB［72］纳入898例心肌梗死患者，选取非血流限制的中度狭窄病变，且斑块负荷＞65%，随机分为BVS治疗组和药物治疗组，发现25个月后BVS组的MLA明显大于药物组［（6.9±2.6）mm2比（3.0±1.0）mm2，P＜0.0001］，且BVS组显著降低了斑块负荷（6.2%比26.9%，P＜0.0001）。正在进展中的PREVENT研究较该研究扩大了样本量，继续验证支架置入对易损斑块及对患者预后的影响。此外Her等［73］聚焦于西罗莫司（雷帕霉素）药物涂层球囊扩张后的效益，随访9个月后发现血管和管腔面积明显增大；冠状动脉血流恢复，FFR无明显下降；TCFA数量减少，斑块FCT增加，斑块发生修饰和趋于稳定。目前介入方式选择多样化，各类支架以及药物球囊的长期对比还需要开展更多前瞻性研究。

2.2 保守治疗

除了支架置入术，强化药物治疗也是很重要的环节。目前关注的焦点在于强化抗栓、降脂以及抗炎。ACS患者若没有出血禁忌一般需口服阿司匹林联合P2Y12受体拮抗剂12个月，其中PEGASUS-TIMI 54研究［74］发现使用替格瑞洛相比氯吡格雷可降低ACS因NCCL而复发的风险。既往研究证实他汀类药物同时具有降脂及抗炎两种作用，可以稳定斑块［75］，降低MACE的发生率。2019年欧洲血脂异常管理指南［76］指出，对那些在他汀类药物最大耐受剂量上没有达到降脂目标的高危患者，建议联合使用胆固醇吸收抑制剂依折麦布和（或）PCSK9抑制剂。GLAGOV研究［77］纳入968例冠心病患者，在他汀治疗基础上随机分为PCSK9抑制剂治疗组和安慰剂组（64.3%比47.3%，95%CI10.4%～23.6%，P＜0.001），通过IVUS成像对比发现PCSK9抑制剂的额外使用导致斑块消退的比例显著高于安慰剂组。另外低剂量的抗炎药物秋水仙碱［78］和白介素1β单克隆抗体［79］也被证明可以改善患者的心血管结局。2021欧洲心脏疾病预防指南［80］推荐，当患者冠心病危险因素控制欠佳时可加用小剂量秋水仙碱（0.5 mg/d，Ⅱb类推荐）。

3 总结与展望

ACS发病率及死亡率高，近一半患者合并有多支病变，在开通罪犯血管后仍需关注NCCL。2021年AHA冠状动脉血运重建指南［7］推荐，对狭窄程度≥70%的非左主干病变提前介入干预；对中等程度狭窄（40%～69%）的病变，若FFR＜0.80，或者腔内影像技术评估属于高危病变，可以考虑局部干预。除了局部介入治疗，强化降脂、抗炎药物也可改善患者的临床结局。未来研究仍需重点解决一些问题：（1）明确分期干预的时间；（2）确立完全血运重建对NSTEMI和UA患者的预后影响；（3）根据病变类型个体化介入方式和药物疗法。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突