血管内冲击波碎石术在冠状动脉钙化病变中的研究进展

王燕庆 白文楼 苏晗琪 高鹏 段亚伟 刘立天 李英肖 党懿 齐晓勇 刘东霞

冠状动脉钙化（coronary artery calcification，CAC）病变是冠状动脉病变中比较严重的一类疾病，是主要心血管事件的独立预测因子［1］。CAC占冠状动脉介入治疗的25%～30%，其中8%～10%为严重钙化，血管造影术和血管内超声（intravascular ultrasound，IVUS）在靶病变血管中发现CAC比例分别为38%和73%［2-3］。该病变多见于老年人，给经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）带来极大挑战，是手术失败的主要原因之一，手术过程中遇到严重钙化病变或者病变迂曲成角合并钙化，将导致球囊扩张困难和支架通过病变困难，置入支架后引起支架贴壁不良或膨胀不全，存在严重的血栓形成或者支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）风险［4-5］。血管内冲击波碎石术（shock wave intravascular lithotripsy，IVL），即震波球囊技术，是一种治疗中重度钙化病变的新技术。其利用体外设备将电能传递到发射器上，通过发射器产生“声波压力波”，即将球囊内液体气化，借助气化的液体对血管内膜、中膜的钙化进行隔空“敲打”，同时对血管组织没有或几乎没有影响，增加血管顺应性，从而达到治疗目的，这使得IVL成为一种安全的选择［6-8］。该技术在2021年7月于国内首次使用以来［9］，病例数逐渐增加。本综述讨论IVL作为CAC潜在治疗选择的可能性及安全性，并回顾了评估IVL的主要临床试验。

1 IVL 的作用机制

IVL是一种由冲击波发射器规律快速地重复正向脉冲、迅速归零和负向脉冲的过程，从而形成冲击波，并经一定介质将冲击波传导至病变处的技术。不同组织中声波的传播存在差异，声波通过致密的钙化组织可产生剪切力，同时也可以使球囊内液体短时间内产生大量微小气泡，气泡爆裂可产生二次冲击波，对钙化成分产生应力，从液体-钙化界面或液体-软组织界面反射回的声波可对钙化成分造成较大的张力，却对非钙化的组织不产生剪切力，这是IVL的作用机制［10-11］。整个操作过程如下：（1）球囊导管定位于靶区并充气至4 atm（1 atm=101.325 kPa）；（2）发射器放电产生向外发射的球形冲击波，液体形成微小气泡；（3）冲击波影响浅层和深层钙化；（4）IVL治疗后，气囊在放气前充气至6 atm，而后释放即可。理论上适用于所有CAC病变，同时对ISR和支架膨胀不全也有很好的安全性及有效性。缺点：（1）部分病变IVL球囊通过困难，需要借用非顺应性（non compliant，NC）球囊、棘突球囊或者冠状动脉腔内旋磨术（rotational atherectomy，RA）、准分子激光冠状动脉消融术（excimer laser coronary atherectomy，ELCA）预处理后方可通过，是IVL最大的局限性［12］；（2）处理病变时有次数限制，不能无限制应用，球囊工作时要求较高，不能存在气泡，费用贵，患者经济负担重。与RA、ELCA的区别见表1［10-21］。

表1 IVL、RA 及ELCA 的区别Table 1 Diff erences between IVL，RA，and ELCA

2 IVL 在不同治疗环境下的研究

2.1 IVL与左主干病变

左主干病变是诸多冠状动脉狭窄病变中棘手的一种，与较大的心肌缺血相关。而CAC病变又是经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）不良预后的预测指标。IVL作为一种新的拯救策略来治疗抵抗高压非顺应性球囊扩张的左主干病变已在临床不断推广应用。Disrupt CAD Ⅰ研究［22］是最早描述IVL对CAC病变处理的研究，在5个国家的7家医院登记了60例患者，其中包括2例左主干病变患者，验证了IVL在CAC病变尤其是左主干钙化病变的可行性。随后进行了Disrupt CAD Ⅱ研究［6］，左主干钙化病变患者占比增多，且经治疗后均成功置入支架，显示应用IVL在病变中的可行性及安全性。一项对包含左主干病变在内的31例因冠状动脉病变接受IVL治疗的患者的回顾性研究，报告了手术100%的成功率，且未发生不良事件，97%的病例采用了单支架或双支架的介入治疗策略，其中1例患者，使用了药物球囊扩张，随访结果显示30 d的主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）发生率为3.2%［因非靶血管斑块破裂引起非ST段抬高型心肌梗死（non-STsegment elevation myocardial infarction，NSTEMI）1例］［23］。Kosowski等［24］报道了1例开口型左主干病变患者应用IVL后处理成功的案例，效果满意。对于安全性而言，ISR率及血栓形成风险尚未明确。Disrupt CAD Ⅳ研究［25］是在日本设计和开展的前瞻性、多中心试验，主要的安全终点是在30 d内不发生MACE。主要疗效终点是手术成功［定量冠状动脉造影（quantitative coronary angiography，QCA）术后残余狭窄＜50%，无住院期间MACE发生］。对主要终点的非劣效分析是通过比较CAD Ⅳ队列和倾向性匹配的既往IVL试验组进行的，研究纳入来自8家中心的64例患者，平均年龄为75岁，试验成功率为93.8%，随访1个月MACE发生率为6.3%，无严重并发症发生，结果显示对于日本人群而言，应用IVL效果同西方人群一致，安全性和有效性比较可靠，但针对左主干病变的样本量较小。Wong等［26］研究了IVL在无保护的左主干开口钙化病变上的应用，纳入了26例患者，其中58%的患者预先使用了IVL，46%的患者在支架部署之前需要使用NC球囊进行预扩张。Rola等［27］同样专门针对IVL在钙化无保护左主干PCI术中的有效性和安全性进行了短期研究，结果显示使用IVL是安全的，并允许在支架置入前进行充分的病变准备，比如应用NC球囊扩张、RA等，方便IVL球囊通过并治疗。同时Rola等［28］针对RA和IVL对左主干钙化病变的效果进行研究，共纳入44例患者，RA组29例，IVL组15例。结果RA组和IVL组的MACE发生率分别为10.3%和6.7%，6个月随访MACE发生率分别为17.2%和13.3%，差异无统计学意义，但可显示IVL较RA有优势。与此同时，Wong等［29］发表的一系列有关3例患者的病例也显示在无保护的左主干严重钙化病变中，IVL治疗后的血管造影结果良好。

2.2 IVL与分叉病变

冠状动脉分叉病变是指冠状动脉主支及分支部位出现严重狭窄的病变，临床上比较多见，占整个冠状动脉介入治疗病变中15%～20%［30］。受到IVL技术本身的限制，球囊直径是2.5～4.0 mm，在球囊应用时务必保证边支血管直径可通过球囊，因而目前技术多应用于左主干钙化病变合并左回旋支近段钙化病变或者左前降支钙化病变累及对角支开口或近段的钙化病变。Agrawal等［31］对1例57岁的男性心原性休克患者进行抢救治疗，3个月前左主干分叉口和远段多处PCI病史，入院时给予气管插管，同时予以多巴酚丁胺及去甲肾上腺素联合Impella提升血压，冠状动脉造影显示左主干远段95%的钙化狭窄延伸至左前降支和左回旋支，应用常规球囊扩张不理想，IVL应用后，再次NC球囊支架后扩张明显好转，第2天拔除气管插管，第5天出院并进行康复，患者对手术的耐受性良好，无并发症或重大MACE发生。2021年1例62岁的男性患者左前降支近段严重钙化［32］，对角支真分叉狭窄（Medina 1，1，1），介入策略是先用小球囊预扩张，然后进行IVL，但由于受钙化的位置影响，球囊未通过，反复经过多次预扩张，动脉仍未完全开放且尝试IVL推进失败，选用RA进行钙化斑块修饰解除较大的钙化斑块负荷，成功将IVL球囊放置在病变内，并应用80 s的冲击波进一步修饰斑块，最后采用经典的双对吻技术（DK-crush）成功手术。冠状动脉分叉病变本身操作难度大，IVL联合其他技术，如NC球囊扩张、RA、ELCA，可起到很好的治疗效果，目前尚未见到大数据对分叉病变的研究，都是个案报道，期待国内的样本数据及随访效果。

2.3 IVL与冠状动脉支架膨胀不全

冠状动脉支架膨胀不全不仅会引起冠状动脉管腔面积缩小，还会增加ISR的发生率，是导致亚急性和晚期支架内血栓形成的重要原因，也是药物洗脱支架再狭窄的主要原因［33］。一项多中心的IVL-DRAGON注册研究［34］，旨在研究IVL对支架膨胀不全的有效性及安全性，手术的主要疗效终点为支架相对膨胀率＞80%，30 d次要终点为心原性死亡、靶病变再次血运重建（target lesion revascularization，TLR）。纳入62例患者，72.6%的患者达到了主要疗效终点。支架扩张不足58.5%，狭窄面积82.6%。血管内成像证实血管内成形术后支架扩张率由37.5%增至86.0%；IVUS显示支架扩张率由57.0%增至89.0%。1例（1.6%）患者因心原性死亡而发生次要终点，在30 d的随访中，未发生靶血管再次血运重建（target vessel revascularization，TVR）。在这项应用IVL对支架膨胀不全治疗的真实、最大规模的分析试验中，IVL是一种有效且安全的治疗方法，可以促进支架扩张和增加管腔面积。另一项多中心回顾性SMILE注册研究［35］，同样的研究目的，其主要终点是IVL成功扩张，定义为应用IVL球囊后，冠状动脉成像的最小支架横截面积增加至少1 mm2，或QCA的最小支架直径增加至少20%。试验共纳入34例患者，置入多层支架2例（5.1%），急性支架膨胀不良1例（2.5%）。IVL球囊直径中位数3.1（2.5，3.5）mm，脉冲数56.7（30.0，80.0）个，IVL成功扩张34例（87.1%），术后最小支架直径［3.23（3.00，3.50）mm比0.81（0.35，1.20）mm，P＜0.00001］和最小横截面积［7.61（6.43，7.79）mm2比3.35（2.80，4.00）mm2，P＜0.00001］均较治疗前明显改善。其中1例（2.5%）因IVL球囊破裂出现急性ST段抬高型心肌梗死，无心脏死亡、TLR和支架内血栓形成发生。2021年有一项纳入13例支架膨胀不全应用IVL治疗后同样获得满意效果的研究［36］。Seif等［37］也报道了1例66岁的男性，在冠状动脉造影时发现严重的左前降支钙化病变，术中尽管使用NC球囊进行了多次扩张，光学相干断层成像（optical coherence tomography，OCT）显示支架严重膨胀不全，应用一个2.5 mm的IVL球囊，输送50个脉冲，再次应用NC球囊扩张后，重复OCT显示支架完全扩张。以上研究均证实应用IVL对支架膨胀不全的有效性及安全性。

2.4 IVL与冠状动脉ISR

冠状动脉ISR是一个复杂的疾病过程，在支架应用于临床实践后不久就已经逐渐显现出来，由此导致的TLR发生率为1%～2%。ISR的作用机制是多因素的，冠状动脉内成像的出现进一步阐明了ISR的机制和模式，而支架膨胀不全及钙化结节等原因，在其发生发展中起到了巨大作用［38］。一项来自法国的多中心前瞻性研究［39］评估因冠状动脉原位钙化病变（de novo lesion，DNL）或者因支架膨胀不全引起ISR，应用IVL而接受PCI的结果，观察随访时间为12个月，主要安全终点是住院和12个月的MACE（心原性猝死、心肌梗死或TVR），主要疗效终点是无严重血管造影并发症的残余狭窄＜30%。纳入202例患者共治疗220处病灶，其中DNL占76.7%，ISR占23.3%，手术成功率为95.5%（DNL组，96.5%；ISR组，92.0%）。院内MACE发生率为6.4%，主要由围术期心肌梗死引起。在整个试验中，1年无MACE生存率为86.6%，TVR和TLR发生率分别为6.4%和2.5%。DNL组1年MACE发生率为91.5%，ISR组为83.8%。结果显示在这一大规模的IVL研究中，IVL在DNL和ISR病变中的安全性和有效性相当，院内或者1年MACE的发生率无差异。提示IVL对于ISR治疗是有效的。德国1家中心首次专门针对6例接受IVL治疗的ISR患者进行了回顾性研究［40］，这些病变在NC球囊、切割球囊等治疗失败后使用IVL球囊，6例中有5例支架置入成功，观察随访的中位时间为141.5 d，未发生手术并发症及不良事件。2019年的1项病例报道［41］描述了1例IVL联合RA治疗合并严重新生内膜钙化的ISR病例，患者为61岁男性，有冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG）病史，曾多次PCI，OCT显示两支架衔接处有新的动脉粥样硬化和严重的钙化，首先冠状动脉内RA，允许IVL气囊通过并予以冲击波治疗，取得良好效果。与此同时，Pham等［42］同样旨在评估IVL对ISR的有效性及安全性的研究联合法国4家公立医院，纳入60例（65处病变）因严重钙化病变而接受PCI的患者，结果显示应用IVL治疗ISR和支架膨胀不全是可行的，并显示出良好的手术成功率。

2.5 IVL与冠状动脉慢性完全闭塞（chronic total occlusion，CTO）病变

冠状动脉CTO病变是CAC病变中非常常见的一种病变，尤其是对于冠心病持续时间较长、合并糖尿病、尿毒症以及CABG术后的患者，钙化的存在预示着CTO-PCI的手术成功率较低，并发症发生风险较高［43］。在CTO-PCI中，因病变复杂会遇到诸多不确定性，钙化病变、偏心斑块、钙化结节等均是治疗过程中的陷阱，虽然有RA、ELCA以及操作时微导管及各种导丝的使用，但是操作的安全性仍令人担忧。新的技术层出不穷，IVL是新的技术亮点，在CTO病变中的有效性及安全性尚在不断研究中。2021年一项旨在针对IVL在CTO病变中的安全性及有效性的研究［44］，纳入了1 053例CTO病变患者，其中55例介入过程中使用IVL治疗，平均日本多中心CTO注册研究（the Japanese Multicenter CTO Registry，J-CTO）评分为3.1分。其中53例在器械成功通过后支架置入前使用IVL，2例在CTO病变治疗中器械不能完全通过后使用IVL。在使用IVL之前，96%患者使用NC球囊进行病变预处理，42%患者使用其他的预处理器械，如RA、高压球囊、切割球囊等，手术成功51例（93%）。6例出现手术并发症，其中3例（5%）血管穿孔。2例置入了覆膜支架，1例行心包穿刺术，1例保守治疗。进行中位13（4，21）个月的随访，2例（4%）患者发生了心肌梗死，2例（4%）患者发生了严重的MACE。提示IVL可有效地用于CTO-PCI术中的钙化修饰。同期另一项研究，包括5例不能扩张的钙化CTO病变患者，5例手术均成功，随访30 d，无支架内血栓形成、TVR、MACE等并发症发生［45］。

2022年Kostantinis等［46］同样针对IVL在CTO病变中的安全性及有效性进行多中心PROGRESS-CTO注册研究，入选了14家中心3 301例患者，其中82例（2.5%）使用了IVL，患者平均年龄（69±11）岁，其中79%为男性，高血压病（95%）、糖尿病（62%）和既往PCI史（61%）的占比很高，平均J-CTO评分和进展J-CTO评分分别为（2.8±1.1）分和（1.3±1.0）分。10%的重度钙化病变和11%的球囊不扩张病变使用了IVL。手术成功74例（90%），2例（2.4%）使用IVL后发生Ellis 2级穿孔，均保守治疗。提示IVL在CTO病变中的安全性及有效性是确切的，结果令人鼓舞。

3 IVL 在现实世界中的长期治疗效果

IVL是一种相对较新的治疗CAC病变的技术，关于其治疗效果方面的研究相对较少。Basavarajaiah等［47］最近发表了一篇多中心的观察性研究，目的是探讨现实世界中IVL对CAC病变的长期临床结果，研究中位时间为687 d，发现IVL在CAC病变中的手术成功率非常高，硬终点和MACE发生率很低。CuberoGallego等［48］同样于近期发表了一项前瞻性、多中心研究，探讨现实世界IVL对CAC病变的安全性、有效性和长期的临床获益，研究发现99%的患者获得了成功，管腔面积明显增大，手术并发症少，术后30 d MACE发生率2%，20个月MACE发生率为5.6%。同期一项日本学者对严重CAC患者进行IVL治疗的前瞻性多中心研究［49］，经过1年随访发现MACE发生率为9.4%（心原性死亡0，心肌梗死6.3%，TVR 4.7%），靶病变失败发生率为6.3%。1年TVR发生率为1.6%，无支架内血栓形成发生。总之，上述几项研究均说明IVL治疗严重CAC病变安全性良好，基于目前数据显示治疗的有效性可靠，且1年的MACE发生率很低。

4 总结与展望

IVL技术在临床实践中表现突出，诸多情况下的钙化病变均适用，并且临床上学习周期短，便于推广，除此以外，关于IVL的这些研究以及许多病例报告和病例系列都表明，该技术在具有挑战性的冠状动脉病变环境使用时取得了成功，并通过与其他介入工具结合达到了更好的治疗效果。目前仍有越来越多的试验在研究中，关于IVL更高水平的证据会越来越多，包括长期随访的结果，这是介入心脏病学领域最近研究的一个热点和亮点。希望这项技术能尽快在国内开展，在患者获益的同时，也有更多中国数据的产出，为该技术的推广添砖加瓦。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突