阻塞性睡眠呼吸暂停与急性冠状动脉综合征相关发病机制及诊疗进展

彭欣 刘健

1 疾病现状

1.1 研究背景

根据《<中国心血管健康与疾病报告2021>概要》［1］，推算我国心血管病现患人数约3.3亿，其中冠心病1 139万，因此心血管病成为城乡居民总死亡原因的首位，农村、城市心血管病分别占死因的46.74%和44.26%。急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）作为心血管病中较常见且预后较差的一类，既往已有多项研究探讨了其具体的致病原因和影响预后的因素。但因其相关危险因素复杂多样（已知有高血压、高血脂、糖尿病及糖耐量异常、吸烟等），目前尚未得出统一清晰的答案。随着研究的不断深入，不少研究者发现，即使上述常见的传统危险因素控制尚可，罪犯病变得到了及时干预，仍有部分ACS患者的病情持续进展，甚至再次发生不良事件。这一现象引起了研究者的注意，开始致力于探索ACS新的危险因素。

1.2 流行病学

随着越来越多的患者因睡眠问题频繁就诊，睡眠障碍一跃成为了医学研究的热点。在睡眠障碍诸多类型中，阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）为临床上较为常见的一种。既往数据表明OSA在总人群中的患病为3%～7%，在合并心血管疾病的患者中上升至47%～83%［2］。ACS的发病率及死亡率仍在不断上升，发病人群越来越年轻化，并且有较高的复发率。所以，仅仅针对罪犯病变进行治疗是远远不够的，控制ACS相关的危险因素不容忽视。而OSA已被美国专家共识［3］和欧洲临床指南［4］确定为新的冠心病危险因素，同时，Yang等［5］关于新诊断的ACS患者中OSA与重复不良心血管事件风险关系的Meta分析提示，既往存在OSA的患者在发生ACS后再发心血管事件的风险更大。因此，研究OSA与ACS二者之间的相关性以改善患者预后是很有必要的。

2 病理生理学

2.1 交感神经系统激活

OSA主要表现为睡眠过程中反复出现上呼吸道的完全或不完全阻塞，从而导致间歇性缺氧、睡眠碎片化，发生窦性心动过速、肺动脉和全身性血压升高。而早在1988年，Salman等［6］就对OSA患者的肌肉交感神经活动进行测量，结果表明这些患者在呼吸暂停期间的交感神经活动逐渐增加。而长期反复的交感神经系统被激活、副交感神经系统被抑制则会引发机体的氧化应激，最终导致动脉粥样硬化的形成。

2.2 炎症

现已公认OSA是一种低级别的慢性炎症性疾病。既往已有诸多研究表明，与正常人相比，OSA患者血液中炎症标志物［如C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白介素-8、白介素-1α、肿瘤坏死因子-α、细胞间黏附分子-1等］水平明显升高［7］。上述的炎症因子将会导致中性粒细胞聚集、组织破坏和新生血管形成等一系列炎症反应，长期的炎症反应状态将促使心血管疾病发生发展。

2.3 血管内皮损伤

OSA所致的长期反复的、间歇性缺氧-复氧已被证明与氧化损伤有关［8］，而氧化损伤又与觉醒损伤有关，并且可从形态学和功能学两方面对血管微环境产生影响。Gavrilin等［9］对无心血管疾病风险的OSA患者的微循环进行评估，研究结果显示，OSA患者中多个心血管疾病相关的通路被激活，证明OSA可独立诱导微循环内皮功能障碍。除此之外，胰岛素抵抗、氧化应激和缩血管物质含量的改变也是导致内皮损伤的主要力量，从而导致后续的血小板激活及动脉粥样硬化形成。

2.4 斑块稳定性

在动脉粥样硬化斑块形成后，还存在诸多复杂的机制和因素影响其稳定性，使其更容易破裂而产生血栓，导致不良事件的发生。Aboyans等［10］的前瞻性研究发现，基质金属蛋白酶（是一种降解细胞外基质或修饰其他蛋白质的酶）会导致动脉粥样硬化斑块的不稳定和破裂，从而诱发ACS。Chuang等［11］在上述试验结论的基础之上，发现OSA患者血浆中基质金属蛋白酶-9水平升高，并与疾病的严重程度密切相关（P＜0.05），但其中与ACS相关的详细生理机制还有待进一步探究。

2.5 代谢失调

代谢综合征与OSA和升高的心血管风险之间有很强的相关性。回顾性分析得出，OSA患者的总胆固醇、三酰甘油及低密度脂蛋白水平较高，而高密度脂蛋白水平较低，且血脂异常的程度与OSA的严重程度相关［12］。同时OSA还与糖耐量受损、糖尿病、肥胖及慢性肾病等多种代谢性疾病之间存在相关性。

3 临床诊断及评估

3.1 临床诊断

目前临床上对于诊断OSA的金标准为多导睡眠仪监测（polysomnogram，PSG），通过多导联对患者的体位、口鼻气流、胸腹运动等进行监测，最终获得睡眠呼吸暂停通气指数（apena hypopnea index，AHI）、氧饱和指数、氧饱和度、夜间血氧饱和度降低等多项指标。将AHI≥5次/h伴有临床症状或AHI≥15次/h（无论有无临床症状）的患者诊断为OSA，并根据AHI的水平分为轻、中、重度［13］。

3.2 临床评估

OSA的严重程度受到多种因素影响。Amra等［14］研究表明，年龄和性别可以有效预测OSA的存在和严重程度。相同身体质量指数（body mass index，BMI）条件下，男性OSA的严重程度往往高于女性。除了金标准PSG之外，患者是否出现日间嗜睡症状及其严重程度也是医师关注的重点，临床上主要使用Epworth睡眠量表进行评价。该量表共包括8项，总分24分。量表评分越高，说明患者生活受OSA的影响越大、生活质量越差、发生意外的风险越高，更需要引起重视并及时干预。然而OSA相关筛查问卷在某些特定人群（女性、心力衰竭、心房颤动或顽固性高血压病患者等）中的诊断准确性似乎效果欠佳，因为可能存在一些自我报告上的误差［15］。

4 对ACS 的影响

既往已有研究证实，中重度OSA患者冠心病严重程度更高，常表现为肌钙蛋白峰值、炎症因子水平更高，受累血管更多，病变更复杂，梗死面积更大［16］。潘伟等［17］对150例冠心病患者进行睡眠筛查，并根据结果分为OSA组（56例）和非OSA组（94例），比较两组间ACS发生率及病变特点，最终发现OSA组的ACS比例更高（32.1%比17.0%），且多支病变、分叉病变等比例更高。Tong等［18］关于OSA与ACS的Meta分析发现，OSA与ACS患者心血管事件风险显著增加相关，并且对主要不良心血管事件（HR2.2，95%CI1.274～3.805）和再入院（HR3.137，95%CI1.06～9.283）的影响均具有统计学意义。OSA-ACS研究［19］是一项前瞻性队列研究，共入组1 927例ACS患者（其中52.6%合并OSA），旨在分析OSA合并ACS患者中性别与心血管事件之间的关系。最终研究发现，OSA组主要不良心脑血管事件累积发生率显著高于非OSA组（22.4%和17.7%，调整后HR1.29，95%CI1.04～1.59，P=0.018），并且OSA与女性患者发生主要不良心脑血管事件的风险更大相关（28.1%和18.8%，调整后HR1.68，95%CI1.02～2.78，P=0.042）。此外，Zapater等［20］对ISAACC研究的数据进行再次分析发现，OSA与特定心血管风险类型患者（首次发作ACS和既往无心脏病）的不良事件复发风险增加相关。Wu等［21］入组了OSA合并超过1年ACS的118例患者，并根据病变情况将其分为经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）组和非PCI组。研究发现PCI组的氧饱和指数和AHI均高于非PCI组（P=0.02，P=0.048）；而PCI组中，与无或轻度OSA组相比，中重度OSA组的红细胞压积、同型半胱氨酸和高敏CRP均更高（P=0.047、P=0.01和P=0.045）。同时还证实，高敏CRP与AHI和氧饱和指数之间均存在显著的相关性（分别为r=0.46，P=0.001；r=0.47，P＜0.001）。

近年来，关于OSA对ACS患者预后的影响又有了新的进展和发现。美国一项研究探讨OSA对ST段抬高型心肌梗死患者死亡率的影响，结果发现，与非OSA组相比，OSA组患者ST段抬高型心肌梗死的死亡率明显降低［22］。一项回顾性研究同样发现，与未合并OSA的ACS患者相比，OSA合并ASC患者存在生存优势［23］。研究者推测OSA的存在可能会促进患者的冠状动脉系统形成更发达的侧支循环，进而改善患者的预后。此外，Borczynski等［24］对110例非ST段抬高型心肌梗死患者进行回顾分析，并使用动态心电、肌电监测等评估患者是否合并OSA及其严重程度。研究发现，与无中度OSA的ACS患者相比，中度OSA患者的肌钙蛋白峰值更低（6.8 ng/ml比10.2 ng/ml，P=0.037），且短暂心肌缺血事件有减少的趋势，但后者在两组间的差异无统计学意义（16%比30%，P=0.081）。综上所述，OSA患者反复发作的低氧血症及复氧可能导致心肌缺血预调控及预适应，从而改善ACS的预后。但关于两者之间的详细机制还有待进一步探究。

5 诊疗进展

临床中，改善不良生活方式是初诊初治OSA患者的首要选择，比如调整睡姿、避免吸烟和饮酒、避免使用镇静剂、适量运动、减重等［12］。而对于存在解剖学结构异常（如先天性颌面部畸形、舌后坠等）、无法耐受保守治疗或过度肥胖（BMI≥35 kg/m2）患者，则需进行手术干预。除此之外，欧洲呼吸学会指南［25］还提出了部分具有抑制碳酸酐酶活性的药物（如乙酰唑胺、唑尼沙胺等）可能会降低OSA患者的AHI指数、改善氧和，但目前这类药品仅在随机对照试验中使用，尚未正式获批用于OSA的治疗。

目前，OSA最主要的治疗方法还是持续的气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP），其通过呼吸机持续提供较强压力的气流，使塌陷的气道重新开放从而解除梗阻。Stevens等［26］对SAVE试验数据进行了筛选，在剔除了Epworth评分＞15、严重夜间低氧血症、主要为陈-施呼吸及中枢型睡眠呼吸暂停综合征等后，共入选2 601例患者，并将符合条件的参与者随机分配到CPAP+常规护理（CPAP组）或仅接受常规治疗（对照组），旨在探究CPAP对心血管疾病合并OSA患者中-高强度体力活动的影响。CPAP组患者接受了为期1周的自动气道正压通气治疗，之后的参数由第90百分位的压力计算所得。在基线和随访过程中，使用休闲-时间运动问卷（leisure-time exercise questionnaire，LTEQ）评估体力活动。最终试验发现，与对照组相比，CPAP组有更高水平的体力活动和更少的身体健康限制。Chen等［27］的荟萃分析发现，与常规治疗相比，CPAP治疗与OSA合并冠心病患者的心血管结局改善或死亡风险降低相关，尤其在AHI＜30的亚组中。除了可减少不良心血管事件的发生以外，Bratton等［28］关于比较CPAP与下颌推进装置对OSA疗效的Meta分析证明，对于OSA患者，CPAP治疗除了可改善氧合外，还具有一定的降压作用。

然而，Mohanaey等［22］系统性回顾却发现，CPAP对于OSA合并ACS患者心血管事件发生的获益仅在观察性研究中得到证实，并未在随机对照试验中得到证实。ISAACC研究［29］是一项多中心、平行队列的随机对照研究，旨在评估OSA以及CPAP对ACS患者临床结局的影响。研究共入组了2 551例ACS患者，其中合并OSA的1 264例按1︰1随机分配至CPAP组（633例）及常规治疗组（631例），603例未合并OSA的患者分配至对照组。随访期间发现，CPAP组和常规治疗组（16%比17%，HR0.89，95%CI0.68～1.17，P=0.40）、对照组和常规治疗组（15%比17%，HR1.01，95%CI0.76～1.35，P=0.93）的心血管事件再发率差异均无统计学意义。最终研究发现ACS合并OSA患者经CPAP治疗并无明显获益，并且OSA与心血管事件再发率的增加无关。Peker等［30］对RICCADSA试验的数据进行了筛选和二次分析，最终选择ACS合并OSA的患者作为试验组，未合并OSA的患者作为对照组，并根据Epworth睡眠量表结果进行不同的干预，旨在探究CPAP对于ACS合并OSA患者预后的影响。分别为评分≥10分的患者进行CPAP治疗，评分＜10分的患者随机（按1︰1比例）接受进行CPAP治疗。最终研究发现，在除外患者依从性的影响之后，常规CPAP治疗并不能降低ACS合并非嗜睡性OSA患者（即评分＜10分）不良结局的风险。此外，其余几项大型干预性试验（SAVE试验［31］、RICCADSA试验［32］等）也均未发现CPAP作为冠心病二级预防的获益。有学者对此结果进一步分析，考虑可能与CPAP的使用时间相关。有研究发现，只有在坚持每日使用CPAP≥4 h的人群中，才会观察到其对于临床结局的改善［33］。但据不完全统计，CPAP治疗的依从性仅为50%［34］。Florés等［35］挑选了ISAACC试验中ACS合并中重度、非嗜睡性OSA的患者，随机选择357例接受CPAP治疗，目的在于分析CPAP的长期依从性及影响其依从性的预测因素。研究发现在12个月时，治疗的依从性仅为35.3%。这一发现与既往的试验结论相符。此外，研究得出更高的AHI和氧饱和度指数与更低的不依从性相关（P＜0.001和P=0.001）。多因素Logistic回归分析发现，高AHI、高吸烟指数和长时间的重症监护病房治疗与更低的不依从性相关（P=0.005、P=0.017、P=0.026）。而对于那些无法耐受CPAP治疗的OSA患者，研究人员也在探索新的治疗方法。一项关于夜间氧疗能否改善高海拔OSA患者睡眠相关呼吸障碍、夜间氧合和认知表现的研究发现，夜间氧疗显著改善了OSA患者睡眠相关呼吸障碍和夜间氧合，降低了睡眠时的心率和早晨的脉搏［36］。或许这一结论可以给OSA的长期有效治疗提供新的思路。

6 总结

OSA是一种越发常见的睡眠障碍疾病，它大大增加了多种疾病的患病风险（如心血管疾病、高血压病、肥胖和糖尿病等），同时还会导致危及生命的不良临床结局。因此，OSA的早发现、早诊断及早治疗就显得尤为重要，应充分合理地使用现有技术对高危人群展开筛查，尽量避免日后不良事件的发生。但目前对于OSA的详细发病机制和有效治疗方法还有待进一步研究，随着近年来人工智能、大数据、医工交叉等的迅速发展，有望借助多学科力量对疾病进行更加深入的研究。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突