生物技术制药课程教学综合改革与创新实践探讨

支德娟 王欣 李洋 朱红梅

摘  要：該文总结作者在讲授生物技术制药课程过程中对课程内容的重构，对教学方法的创新与综合运用，对教学环境的创设和教学效果的评价实践。该文系统地阐述作者对生物技术制药课程教学的综合改革与创新实践经验，期待以此文与同行进行交流和探讨。

关键词：生物技术制药;课程综合改革;创新;内容重构;教学环境

中图分类号：G642        文献标志码：A          文章编号：2096-000X（2023）15-0054-04

Abstract： This paper summarized that the authors performed the course content reconstruction of Biotechnological Pharmaceutics， their innovation and comprehensive application of teaching methods， the building of teaching scenarios and the evaluation of teaching effect during the process of teaching this course. This paper systematically introduced the authors' course comprehensive teaching reform and innovative teaching practice on Biotechnological Pharmaceutics， and look forward to communicating and discussing with peers based on this paper.

Keywords： Biotechnological Pharmaceutics; course comprehensive reforming; innovation; content reconstruction; teaching environment

生物技术制药课程作为药学学生选修课程，该课程为生物化学、微生物学与免疫学、分子生物学基础及药学细胞生物学等先修课程，开设在药学专业高年级。因此，面临选修学生数量有限，药学学生化学基础理论夯实，而生物学基础知识相对薄弱，且学生主动学习分配给该课程时间相对较少等问题，该课程教学设计上必须关注上述问题。在教学过程中，教师通过跟踪课程学科前沿动态，重构讲授内容，运用信息化教学手段建设慕课，碎片化知识模块，线上线下混合式教学，案例选择以病症入手，合理对接思政元素，探索性附加实践教学等多元化、多维度方式开展教学创新与改革。同时，教师重视教学环境创设，教学过程考核，提高学生学习参与度，引导学生以学为主式学习，提升学习效率，促进和保障获得满意的教学效果。下面系统地介绍笔者对生物技术制药课程教学的综合改革与创新实践。

一  课程内容重构

（一）  关注课程学科相关领域发展动态，进行课程相关内容的重构

关注生物技术制药领域的新进展，秉承生物技术发展脉络，展示现代生物技术在生物药物生产上的实际应用情况，从而揭示生物药物制备的设计思路、原理和方法，以达到使学习者了解和掌握生物药开发和生产的一般规律和过程的目的。例如，抗体制药一章引入PD-1/PD-L1抗体药物实例，引言介绍2018年诺贝尔生理医学奖。J.P. Alison和Tasuku Honjo二位学者分别发现免疫刹车分子CTLA-4和PD-1，从此开创了肿瘤的免疫疗法。基因治疗一章介绍2011年诺贝尔奖获得者R.M. Steinman采用树突状细胞修饰治疗自身胰腺癌，推动首个难治性前列腺癌树突状细胞治疗疫苗的上市。此后，数个癌症治疗性疫苗得以问世。介绍2020年诺贝尔化学奖CRISPR基因编辑技术，并探讨技术的合理应用，引导学生思考2018年编辑婴儿CCR5基因事件。生物药物制剂增加胰岛素胃内微针及肠道微针，纳米泵、智能给药系统及口服胰岛素前沿内容。新冠感染疫情背景下，引导学生关注临床上应用的新冠灭活疫苗和腺病毒载体疫苗，了解和掌握mRNA疫苗、重组疫苗、传统疫苗的制备技术。

（二）  建设慕课，提炼课程知识点，课程内容碎片化重构

慕课建设需要系统梳理课程的知识点，将章节内容碎片化处理，每个授课视频时长仅为7～10 min，36学时共录制36个视频，上传至慕课教学平台，建设丰富的线上课程资料库，包括题库和课外资源，供学生采用碎片化方法学习和复习。教师可灵活地运用线上资源进行混合式教学，拓展教学空间，丰富教学方法和手段。学生利用线上资源学习相关内容，掌握易学易懂的内容，复杂难懂的内容在线下课堂解决，线下课堂可以拥有充分的时间进行师生互动交流、分组讨论。教师更好地引导学生采取以学为主的学习方式进行学习。

（三）  案例教学从病症入手进行课程内容的重构

教学案例以病症为出发点，从多维度探讨药物研发与上市历程，促使学生深刻理解临床需求是新药研发的原动力。针对血小板减少症的治疗，根据病因、病程发展的不同阶段，临床上采用不同的应对措施。引起症患者血小板减少的因素可能是血小板破坏增加，也可能是血小板生成减少。如果从减少血小板的破坏入手，这类治疗手段或药物可以是切脾、给予激素、免疫球蛋白冲击及免疫抑制剂。这类治疗导致病人免疫能力下降，以及承受激素带来的副作用。如果从促进血小板的生成入手，给予重组人促血小板生成素（TPO）促进血小板的生成。应用重组人促血小板生成素的缺点是易引起患者产生中和性抗体，从而导致患者产生更严重的出血。针对TPO临床应用的缺陷，研究者开发了TPO受体可溶性部分（sMpl）与抗体Fc段融合的重组长效药物（sMpl-Fc），sMpl-Fc可与TPO的天然受体竞争性结合TPO，促进与体内受体结合的TPO快速解离，从而显著提升血小板计数水平。进一步地，研究人员将以大肠杆菌表达sMpl-Fc改为以哺乳动物细胞CHO表达O-糖基化或N-糖基化的sMpl-Fc重组产物，获得的生物活性更高，促血小板水平升高更为显著的糖基化重组蛋白药物[1]，但是这种糖基化sMpl-Fc应用后易诱导抗药性抗体的产生。GSK公司通过筛选随机肽库，获得了一个14肽，二聚体化后促血小板生成活性提高4 000倍，称之为TPO模拟肽[2]。但是，该多肽进入机体后半衰期短，仅有几分钟。另一方面，IgG在体内半衰期有21 d，Fc段是其半衰期的结构基础。显然，这一Fc段正是前面介绍的sMpl-Fc长效的基顾。研发人员采用基因工程手段将TPO模拟肽与Fc重组形成融合蛋白，借助大肠杆菌表达，最终上市了这种融合蛋白药物，商品名Nplate，用于治疗血小板减少症。值得注意的是，Fc为非惰性蛋白，具有免疫活性，可带来TPO模拟肽-Fc融合蛋白药物的免疫副作用。事实上，上述促血小板生成药物作用在TPO受体的胞外结构域，艾曲泊帕是一个化学小分子药物，可作用于TPO受体的跨膜区关键氨基酸，从而激活受体，促进血小板计数水平的提高。显然，不同的作用靶点使艾曲泊帕在前述促血小板生成药物不响应时仍可发挥作用[3]。但由于其有较强的肝毒性，只能短期应用。在紧急情况下，还可采用血小板输注的方法治疗血小板减少症。但是，这种方法存在输血感染风险，价格昂贵，来源有限。临床上仍然需要更为有效、安全的用于治疗血小板减少症的药物。

针对Her-2阳性难治性易复发乳腺癌，以Herceptin开发上市为主线，展示满足临床需求是药物研发者不变的主题。A.Ullrich发现Her-2基因，D.J.Slamon发现Her-2基因是难治性易复发乳腺癌的标志物，H.M.Shepard研发了Her-2的人源化抗体，该抗体就是于2002年上市的抗体药物Herceptin（曲妥珠单抗）。曲妥珠单抗在临应上的应用，使难治性易复发乳腺癌患者受益，但有部分患者对该药物不响应，也有部分患者在应用该药物治疗一段时间后产生了耐药性。事实上，曲妥珠单抗与Her-2受体近跨膜区的CR2结构域结合从而阻止Her-2受体对表皮生长因子刺激生长信号的传递，抑制肿瘤细胞的生长。研发人员在曲妥珠单抗上市10年后开发了另一款抗体药物帕妥珠单抗，该抗体药物靶向Her-2远离跨膜区的CR1结构域，抑制Her-2的信号传递。由于与曲妥珠单抗作用的靶点不同，帕妥珠单抗提供给患者更多的选择。将曲妥珠单抗偶联微管抑制剂美登素的抗体偶联物药物Kadcyla于2013年由FDA批准上市，该药物具有强的肿瘤靶向性，毒素小分子的有效性，用于治疗Her-2阳性晚期转移性乳腺癌[4]。Kadcyla的连接子为马来酰亚胺型，在血清中易产生去连接，从而产生脱靶引起细胞毒作用[5]。采用位点特异性偶联方法开发的Enhertu克服了Kadcyla的缺陷，于2019年被FDA批准上市，用于治疗接受过2种或以上抗Her-2疗法的无法切除或转移性Her-2阳性乳腺癌[6]。对这些案例的解读，可启发学生从更多层次考虑问题，提升学生对知识的综合运用能力。

（四）  课程思政元素链接知识点，进行课程内容的重构

课程思政将敬业、严守职业伦理道德底线、为守护公众健康安全研发新药而努力的思政元素融入到生物技术药物制备的设计思路、原理与技术及生产实例中，融入到各个知识点中。课程思政元素可引导学生理解课程内容中所介绍的相关原理与技术中所蕴含的对生命保持尊重和人文关怀、药学人应有的职业素养要求。

在基因工程制药章节体现尊重生命元素。基因工程药物生产工艺的优化和确立是我们对宿主细胞一种妥协条件的达成。考虑宿主菌的代谢负荷，在培养工艺开发过程中，可以从宿主菌的角度出发，利用可调控的启动子，将培养过程分成2个阶段：第一个阶段给宿主菌提供最適生长条件，使宿主菌迅速繁殖获得较高的生物量，当达到对数生长期后期时，再加入诱导剂促使外源基因表达，这样可以在短时间内获得更高水平的外源目的基因表达。而且，外源目的产物由于在发酵罐中的滞留时间缩短，更加有利于保持外源目的产物的活性。对生命体的关怀，也最终使我们获得更加高水平的目的产物。

基因工程药物的质量控制上，由于其通常为复杂的大分子物质，对这些药物的质量控制更为复杂。不但要求对目标产品进行质量控制，还需要对原材料进行质量控制，对生产过程中的培养过程和纯化过程进行质量控制，对半成品进行质量控制，才能保证最终产品的质量可控。药物质量控制研究，是建立药品质量标准的依据。药典标准是最低标准，企业标准高于药典标准，因此，企业标准决定了临床上同品种药品的品质。药物质量控制是为患者提供安全、有效和质量可控的产品的关键。药物质量标准的字里行间是有温度，标准的背后是制药人为保障公众用药殚精竭虑的努力。

生物药制剂技术章节在思政内容的教学设计上，介绍制剂学家努力研发的口服胰岛素于2019年3月在我国进入临床研究，这种口服胰岛素通过胆碱和香叶酸制备的离子液体携带胰岛素，使胰岛素避免了被体内酶降解的命运，这种真正意义上的口服胰岛素已呼之欲出[7]，其将大大提高胰岛素的顺应性。制药人的努力从未停歇，为病患提供更好的药物，尚需药学人不断的努力和探索，培养学生职业素养。

二  课程教学方法的创新

（一）  多元化教学方法综合运用

授课形式以PPT讲授为主，注重问题式、启发式、研讨式和案例式教学方法等多元化方法的综合运用，使教学过程倾向以学为主。教师通过在关键章节布置项目型开放式题目的课后作业，学生独立或分组与组员合作完成项目实施方案的设计和规划，课堂上采用PPT形式汇报展示，教师对学生完成情况进行必要的点评，促使学生学会综合运用所学知识解决实际问题。

（二）  信息化教学手段的运用

微信群、QQ群、雨课堂和学习通，这些工具的应用使课堂教学空间有效延伸，缩短了教师与学生的距离，增加了教生间的互动，一个信息，一个回复，留下的是学生在求知路上的一个个脚印。一帧帧视频，一个个课件，一段段通知，一道道题目，师生间的互动和交流更加畅通。群聊、抢答、选人和投票使课堂互动方式多样化，并可使教师及时了解学生学习情况。

（三）  线上、线下混合式教学

线上、线下混合式教学可以兼顾主动学习能力强的学生和习惯填鸭教学的学生，并引导后者自主学习。线上有更多的空间可以互动，教师可以方便地监测学生学习情况，线下传统课堂可以与线上互为补充，线下可涉及到线上课堂内容延伸不到的深度。线上教学需要随时回应学生提出的问题，教师相应地需要花费更多的时间，反馈速度不及线下教学。因此，线上慕课内容宜作为学生课程预习和课后要点回顾，从而为线下教学释放更多的空间来互动交流。线下和线上教学互为补充，达到预期的教学效果。

（四）  探索性附加实践教学内容

本课程实践性强，但无配套实验课。针对无实验课的窘境，教师充分利用线上资源，展示相关知识点实践环节，并积极筹备相关视频录制。教师分组邀请同学进入科研实验室参观，增强学生对所学相关知识点的认知。教师利用本科生导师制、大学生创新、创业项目及学生毕业设计等教学环节，对部分同学开放实验室，邀请有兴趣的同学参与科研实践。

具体授课过程中，灵活采用上述教学方法，选择或结合运用。授课后，教师总结反思并考察教学效果，教学相长。

三  教學环境的创设

（一）  技术发展脉络创设教学环境

技术的不断发展与创新可解决临床上面临的一个又一个问题，激发学生学习本课程的兴趣。抗体工程制药伴随着抗原免疫动物制备多克隆抗体到细胞杂交瘤技术生产单克隆抗体，基因工程抗体制备，抗体库技术筛选，抗体药物研发周期越来越短;从鼠源抗体，嵌合性抗体，人源化抗体到人源抗体，异源成分越来越少，抗体药物安全性越来越好;从针对单一抗原的抗体分子，针对不同抗原的双特异性抗体，直至抗体药物偶联物，杀伤肿瘤效果越来越好;从完整抗体分子，单链抗体，到单域抗体，抗体药物分子的份量越来越小，穿透力越来越好，更好地针对实体瘤。生产宿主从哺乳动物细胞调整为大肠杆菌，药物可及性增强。

（二）  案例法从病症出发基于临床需求创设教学环境

在转基因动物制药和基因治疗章节中，提示学生同样是操作基因，转基因动物生产药物获批上市，淋巴细胞基因工程改造给泡泡儿童带来新生，树突状细胞改造过继治疗获得诺贝尔奖，Car-T挽救了Emily，而编辑婴儿却面临严厉的谴责？这样创设的教学环境，使学生带着问题在教师的讲解过程中寻求答案。

（三）  视频资源创设教学环境

治疗Her-2阳性难治性妇女乳腺癌的抗体药物赫赛汀的上市历程被拍成了电影《Living Proof》，上课前先播放主人公Slamon博士为争取将其推向临床研究，在研发公司内部管理层会议发飚的视频资料，再来讲解该抗体药物实例。这一节选视频可触及人心中最柔软的部分，是制药人用灵魂创设的教学环境。

基因治疗一章选择播放Provenge药物应用视频资料，展示基因治疗的完整过程，这种教学环境创设可使学生深入理解难懂的知识点。

（四）  科研实践经历创设教学环境

生物技术制药课程授课对象为药学学生，该专业学生特点是化学知识夯实而生物学知识薄弱，在讲解基因工程制药下游技术时，涉及发酵工艺确立和纯化工艺确立，学生很难跟得上。讲授过程中引入教师本人科研实践中相关纯化工艺开发的实例，工艺开发之初采用弱阴离子交换，在pH 9.0的条件下进行层析，介质对目的物的捕获效率不高。反其道而行，下调2个pH单位，结果大部分杂质不再与目的物竞争填料介质上的结合位点，反而获得了大于90%的捕获率。实战经验分享使学生对层析原理和方法，介质的选择，不同步骤间合理衔接，最终对确立目的产物的纯化工艺产生浓厚的学习兴趣。

（五）  精心设计课件PPT创设教学环境

课件设计上选择具有震憾效果的图片，视觉冲击力创设一个良好入口的教学环境。本课程中选择的泡泡男孩David Vetter和Emily与CAR-T图片用于基因治疗章节中的实例选讲，克隆羊多莉和其研发者作为转基因动物制药章节的开篇目录页，选择Her-2一书的封面加上扉页中的一句话作为赫赛汀实例选讲的结束语，这些图片的精心选择都可以帮助创设相应的教学环境[8]。

四  教学评价的改革

传统的教学评价从教师角度出发，一般设置同行评教和学生评教。同行评教中参与评教的教师通常教学经验丰富，可以通过随堂听课的形式听取任课教师的课堂讲授，并进行交流和指导。学生评教通常匿名进行，由学校设置在教学系统中，学生查看课程成绩时参加评教，此时课程已结束，具有较强的客观性。传统评教方法无疑在保障教学质量过程中发挥了重要的作用。但是，教学评价最终应更多从学生的角度，考核学生的学习效果，考核学生是否掌握了课程知识模块展示的内容，是否具有了运用所学知识解决问题的能力。因此，在传统教学效果评价的基础上，教师应重视课程过程考核，关注学生知识综合运用能力的提升。本课程考核方式最终采取学习过程考核加考试考核相结合的方式。学习过程考核包括课堂活动、课后作业、线上讨论区发帖和视频浏览，合计占40%～50%;期末考核包括客观题：单选、多选、判断，以及开放式主观题——简答和论述，合计占50%～60%。最终考核成绩实行百分制。课程考核的合理设计保障了教学效果的提升。

参考文献：

[1] CHOI E S， BARBARA S， HOKOM M M，et al. Methods for stimulating platelet production：US5498599[P].1996.

[2] CWIRLA S E， BALASUBRAMANIAN P， DUFFIN D J，et al. Peptide agonist of the thrombopoietin receptor as potent as the nature cytokine[J].Science，1997， 276（5319）：1696-1699.

[3] KUTER D J. Thrombopoietin and thrombopoietin mimetics in the treatment of thrombocytopenia[J].Annu Rev Med， 2009（60）：193-206.

[4] LAMBERT J M ， CHARI R . Ado-trastuzumab Emtansine （T-DM1）： an antibody-drug conjugate （ADC） for HER2-positive breast cancer[J]. Journal of Medicinal Chemistry， 2014， 57（16）：6949.

[5] DERE R， YI J H， LEI C，et al. PK assays for antibody-drug conjugates： case study with ado-trastuzumab emtansine[J]. Bioanalysis ，2013， 5（9）：1025-1040.

[6] NAKADA T， SUGIHARA K， JIKOH T， et al. The latest research and development into the antibody-drug conjugate， [fam-] trastuzumab deruxtecan （ds-8201a）， for her2 cancer therapy[J]. Chem Pharm Bull （Tokyo） ，2019， 67（3）：173-185.

[7] BANERJEE A， IBSEN K， BROWN T，et al. Ionic liquids for oral insulin delivery[J]. PNAS ，2018， 115（28）： 7296-7301.

[8] BAZELL R.HER-2：The Making of Herceptin， a Revolutionary Treatment for Breast Cancer[M]. New York： Random House， 1998：214.